Les facteurs génétiques jouent un rôle modeste mais significatif dans la dépression résistante au traitement (TRD), avec un chevauchement génétique notable avec la schizophrénie, le trouble déficitaire de l'attention, les traits cognitifs et l'indice de masse corporelle (IMC). Les chercheurs ont utilisé un modèle d'apprentissage automatique pour prédire la probabilité d'une thérapie par électrochocs (ECT) chez les patients souffrant de trouble dépressif majeur, révélant des locus génétiques liés au TRD. Leurs résultats suggèrent de nouvelles orientations biologiques et des traitements potentiels, notamment en ce qui concerne la relation inverse entre l'IMC et la résistance au traitement. Crédit : Issues.fr.com
Des recherches récentes mettent en évidence une contribution génétique à la dépression résistante au traitement, la liant à plusieurs troubles de santé et suggérant de nouvelles possibilités de traitement basées sur des facteurs génétiques communs.
Les influences génétiques jouent un rôle modeste mais important dans la dépression sévère résistante aux traitements conventionnels, affirment des chercheurs du centre médical de l'université Vanderbilt et du Massachusetts General Hospital.
Il a été constaté que l'héritabilité de la dépression résistante au traitement (TRD) présente un chevauchement génétique significatif avec la schizophrénie, le trouble déficitaire de l'attention, les caractéristiques cognitives, l'alcoolisme et le tabagisme et l'indice de masse corporelle (IMC), suggérant une biologie commune et, potentiellement, de nouvelles voies de traitement. .
Le rapport, publié dans Le journal américain de psychiatriefournit des informations sur la génétique et la biologie qui sous-tendent le TRD, soutient l’utilité de l’estimation des probabilités de maladie à partir de données cliniques pour les investigations génomiques et « jette les bases des efforts futurs visant à appliquer les données génomiques pour le développement de biomarqueurs et de médicaments ».
« Malgré la grande proportion de patients atteints de TRD, la biologie reste mal comprise. Notre travail ici fournit un support génétique pour de nouvelles directions biologiques à explorer pour combler cette lacune », a déclaré Douglas Ruderfer, PhD, professeur agrégé de médecine (médecine génétique), de psychiatrie et d'informatique biomédicale.
« Ce travail nous donne enfin de nouvelles pistes, plutôt que de réinventer encore et encore les mêmes antidépresseurs, pour une maladie extrêmement courante », a déclaré Roy Perlis, MD, professeur de psychiatrie à la Harvard Medical School et directeur du MGH Center for Médicaments expérimentaux et diagnostics.
La prévalence et le risque de TRD
Aux États-Unis, près de 2 personnes sur 10 souffrent de dépression sévère, et environ un tiers d’entre elles ne répondent pas aux traitements et thérapies antidépresseurs. Le TRD est associé à un risque considérablement accru de suicide.
Malgré les preuves selon lesquelles la résistance au traitement peut être un trait héréditaire, « l’architecture génétique » de cette maladie reste floue, en grande partie à cause de l’absence d’une définition cohérente et rigoureuse de la résistance au traitement et de la difficulté de recruter suffisamment de sujets de recherche pour l’étudier.
Pour surmonter ces obstacles, les chercheurs ont sélectionné un substitut pour la maladie : si une personne diagnostiquée avec un trouble dépressif majeur avait reçu une thérapie par électrochocs (ECT).
ECT applique une basse tension appliquée à la tête pour induire une crise généralisée sans convulsions musculaires. Environ la moitié des patients atteints de TRD répondent à l’ECT, qui améliorerait les symptômes en stimulant le « recâblage » des circuits cérébraux après leur perturbation par le courant électrique.
Pour garantir que l'étude était suffisamment « puissante » ou qu'elle comptait suffisamment de patients pour lesquels des résultats valides pouvaient être obtenus, les chercheurs ont développé un modèle d'apprentissage automatique pour prédire, à partir des informations cliniques enregistrées dans le dossier de santé électronique (DSE), quels patients étaient les plus susceptibles d'être atteints. susceptibles de recevoir l’ECT.
Les chercheurs ont appliqué ce modèle aux DSE et aux biobanques du Mass General Brigham et du VUMC et ont validé les résultats en comparant les cas prédits aux cas réels d'ECT identifiés par le système de santé Geisinger en Pennsylvanie et le programme Million Veteran du ministère américain des Anciens Combattants.
Plus de 154 000 patients des quatre systèmes de santé disposant de dossiers médicaux et de génotypes, ou de séquences de leurs ADN des échantillons ont été inclus dans une étude d’association à l’échelle du génome, qui peut identifier des associations génétiques avec des problèmes de santé (dans ce cas, un marqueur du TRD).
L'étude a identifié des gènes regroupés en deux emplacements, ou locus, sur différents chromosomes qui corrèlent de manière significative la probabilité d'ECT prédite par le modèle. Le premier locus chevauchait une localisation chromosomique précédemment rapportée associée à l'indice de masse corporelle (IMC).
Potentiel de futurs traitements
La relation ECT-IMC était inverse : les patients ayant un poids corporel inférieur avaient tendance à présenter un risque plus élevé de résistance au traitement.
Cette découverte est étayée par des études qui ont montré que les patients souffrant d'anorexie mentale, un trouble de l'alimentation caractérisé par un poids corporel extrêmement faible, sont plus susceptibles que ceux ayant un IMC plus élevé d'être résistants au traitement de la dépression concomitante.
L'autre locus associé à l'ECT indique un gène fortement exprimé dans les régions du cerveau qui régulent le poids corporel et l'appétit. Récemment, ce gène a également été impliqué dans le trouble bipolaire, une maladie psychiatrique majeure.
De vastes études sont actuellement en cours pour collecter des dizaines de milliers de cas d'ECT pour une étude cas-témoins.
La confirmation du lien entre le marqueur ECT du TRD et les voies métaboliques complexes sous-jacentes à la prise alimentaire, au maintien du poids corporel et à l'équilibre énergétique pourrait ouvrir la porte à de nouveaux traitements plus efficaces pour le traitement du trouble dépressif majeur, ont déclaré les chercheurs.
Les co-auteurs de VUMC étaient JooEun Kang, MD, PhD, Michael Ripperger, Drew Wilimitis, Theodore Morley, Lide Han, PhD, Stephan Heckers, MD, MSc et Colin G. Walsh, MD, MA ; au MGH, ils comprenaient Thomas McCoy, MD, et Victor Castro.
Ce travail a été financé par Instituts nationaux de la santé accorde R01MH116269, R01MH121455, R01MH116270, R01MH123804, 5T32GM007347, K08MH122911, R01MH125246, R01AG067025, U01MH116442 et R01MH109677, le VA et le Brain & Be Fondation de recherche sur le comportement.
