Des chercheurs de l'Université de l'Utah ont identifié la cause génétique de l'ataxie spinocérébelleuse 4 (SCA4), un trouble neurologique progressif, en trouvant une mutation dans le gène ZFHX3. Cette percée offre l’espoir de développer des traitements et permet des tests génétiques pour les familles touchées, facilitant ainsi les décisions de vie importantes.
Certaines familles considèrent cela comme une épreuve de foi, tandis que d’autres le considèrent comme une malédiction. L'ataxie spinocérébelleuse 4 (SCA4), un trouble neurologique rare mais progressif, a de profondes répercussions sur les patients et leurs proches. Pour la plupart des gens, le premier signe est une difficulté à marcher et à garder l’équilibre, qui s’aggrave avec le temps. Les symptômes apparaissent généralement vers la quarantaine ou la cinquantaine, mais peuvent apparaître dès la fin de l'adolescence. Il n’existe aucun remède connu. Et jusqu’à présent, aucune cause n’était connue.
Aujourd'hui, après 25 ans d'incertitude, une étude multinationale dirigée par Stefan Pulst, MD, Dr. med., professeur et chaire de neurologie, et K. Pattie Figueroa, chef de projet en neurologie, tous deux à la Spencer Fox Eccles School of Medicine à l'Université de l'Utah, a identifié de manière concluante la différence génétique à l'origine du SCA4, apportant ainsi des réponses aux familles et ouvrant la porte à de futurs traitements. Leurs résultats sont publiés dans la revue à comité de lecture Génétique naturelle.
K. Pattie Figueroa, premier auteur de l'étude. Crédit : K. Pattie Figueroa
Résoudre une énigme génétique
Le mode de transmission de SCA4 indiquait depuis longtemps que la maladie était génétique, et des recherches antérieures avaient localisé le gène responsable d'une région spécifique d'un chromosome. Mais cette région s’est avérée extrêmement difficile à analyser pour les chercheurs : pleine de segments répétés qui ressemblent à des parties d’autres chromosomes et avec une composition chimique inhabituelle qui fait échouer la plupart des tests génétiques.
Pour identifier le changement à l'origine de SCA4, Figueroa et Pulst, ainsi que le reste de l'équipe de recherche, ont utilisé une technologie de séquençage avancée récemment développée. En comparant ADN provenant de personnes affectées et non affectées de plusieurs familles de l'Utah, ils ont découvert que chez les patients SCA4, une section d'un gène appelée ZFHX3 est beaucoup plus long qu’il ne devrait l’être, contenant une très longue chaîne d’ADN répétitif.
Tissu cérébral d'un patient SCA4. Le bleu marque l’ADN cellulaire et le rouge une protéine qui augmente lorsque le recyclage des protéines est perturbé. L'anneau rouge vif est un amas de protéines qui n'apparaît que chez les patients atteints de SCA4. Crédit : Mandi Gandelman, Ph.D.
Cellules humaines isolées qui possèdent la version extra-longue de ZFHX3 montrent des signes de maladie : ils ne semblent pas capables de recycler les protéines aussi bien qu'ils le devraient, et certains d'entre eux contiennent des amas de protéines collées ensemble.
Stefan Pulst, MD, Dr med., dernier auteur de l'étude. Crédit : Charlie Ehlert, Université de santé de l'Utah
« Cette mutation est une répétition étendue toxique et nous pensons qu'elle bloque en fait la façon dont une cellule traite les protéines non repliées ou mal repliées », explique Pulst, le dernier auteur de l'étude. Les cellules saines doivent constamment décomposer les protéines non fonctionnelles. En utilisant des cellules de patients atteints de SCA4, le groupe a montré que la mutation provoquant SCA4 encombrait le fonctionnement de la machinerie de recyclage des protéines des cellules d'une manière qui pourrait empoisonner les cellules nerveuses.
Espoir pour l'avenir
Curieusement, quelque chose de similaire semble se produire dans une autre forme d’ataxie, SCA2, qui interfère également avec le recyclage des protéines. Les chercheurs testent actuellement un traitement potentiel pour SCA2 dans le cadre d'essais cliniques, et les similitudes entre les deux affections soulèvent la possibilité que le traitement puisse également bénéficier aux patients atteints de SCA4.
Trouver le changement génétique qui conduit à SCA4 est essentiel pour développer de meilleurs traitements, explique Pulst. « La seule étape pour réellement améliorer la vie des patients atteints d’une maladie héréditaire est de découvrir quelle en est la cause principale. Nous pouvons désormais attaquer les effets de cette mutation potentiellement à plusieurs niveaux.
Mais même si le développement de traitements prendra beaucoup de temps, le simple fait de connaître la cause de la maladie peut être extrêmement précieux pour les familles touchées par le SCA4, explique Figueroa, le premier auteur de l'étude. Les membres des familles touchées peuvent savoir s’ils sont atteints ou non du changement génétique à l’origine de la maladie, ce qui peut contribuer à éclairer les décisions de vie telles que la planification familiale. « Ils peuvent venir se faire tester et avoir une réponse, pour le meilleur ou pour le pire », explique Figueroa.
Les chercheurs soulignent que leurs découvertes n'auraient pas été possibles sans la générosité des patients SCA4 et de leurs familles, dont le partage de dossiers familiaux et d'échantillons biologiques leur a permis de comparer l'ADN des individus atteints et non affectés. « Différentes branches de la famille nous ont ouvert non seulement leurs maisons mais aussi leur histoire », explique Figueroa. Les dossiers familiaux étaient suffisamment complets pour que les chercheurs puissent retracer les origines de la maladie dans l'Utah jusqu'à un couple de pionniers qui ont déménagé dans la vallée de Salt Lake dans les années 1840.
Depuis que j'ai rencontré tant de familles atteintes de la maladie, l'étude de SCA4 est devenue une quête personnelle, ajoute Figueroa. « Je travaille directement sur SCA4 depuis 2010, lorsque la première famille m'a contacté, et une fois que vous vous rendez chez eux et que vous apprenez à les connaître, leur numéro n'est plus sur le flacon d'ADN. Ce sont des gens que vous voyez tous les jours… Vous ne pouvez pas vous en aller. Ce n’est pas seulement de la science. C'est la vie de quelqu'un.
L'étude a été financée par l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux et par la Fondation allemande pour la recherche.
