Des molécules de sucre complexes contrôlent la formation de réseaux périneuronaux (représentés ici en vert) qui entourent les neurones pour aider à stabiliser les connexions dans le cerveau. Crédit : laboratoire de Linda Hsieh-Wilson
Les chercheurs découvrent que les groupes sulfate sur les glycosaminoglycanes influencent la plasticité cérébrale chez la souris, offrant ainsi un aperçu des processus de mémoire humaine et des thérapies potentielles pour les dommages neuronaux.
Pouvez-vous reconnaître quelqu’un que vous n’avez pas vu depuis des années, mais oublier ce que vous avez mangé hier au petit-déjeuner ? Notre cerveau réorganise constamment ses circuits pour se souvenir de visages familiers ou acquérir de nouvelles compétences, mais la base moléculaire de ce processus n’est pas bien comprise. Aujourd’hui, les scientifiques rapportent que les groupes sulfate sur des molécules de sucre complexes appelées glycosaminoglycanes (GAG) affectent la « plasticité » du cerveau des souris. Déterminer le fonctionnement des GAG pourrait nous aider à comprendre le fonctionnement de la mémoire et de l’apprentissage chez les humains et fournir des moyens de réparer la connectivité neuronale après des blessures.
Les chercheurs ont présenté leurs résultats le 16 août lors de la réunion d’automne de l’American Chemical Society (ACS). L’ACS Fall 2023 est une réunion hybride qui se tient virtuellement et en personne du 13 au 17 août et comprend environ 12 000 présentations sur un large éventail de sujets scientifiques.
Sucres complexes et plasticité cérébrale
Les sucres qui adoucissent les fruits, les bonbons ou les gâteaux ne sont en réalité que quelques variétés simples parmi les nombreux types de sucres qui existent. Lorsqu’ils sont assemblés, ils peuvent produire une large gamme de sucres complexes. Les GAG sont formés en attachant ensuite d’autres structures chimiques, notamment des groupes sulfate.
« Si nous étudions la chimie des GAG dans le cerveau, nous pourrons en apprendre davantage sur la plasticité cérébrale et, espérons-le, utiliser ces informations à l’avenir pour restaurer ou améliorer les connexions neuronales impliquées dans la mémoire », explique Linda Hsieh-Wilson, Ph.D., le chercheur principal du projet présentant la recherche lors de la réunion.
« Ces sucres régulent de nombreuses protéines et leurs structures changent au cours du développement et avec la maladie », explique-t-elle. Hsieh-Wilson travaille au California Institute of Technology (Caltech).
Dans le cerveau, la forme GAG la plus courante est le sulfate de chondroïtine, présent dans la matrice extracellulaire entourant les nombreuses cellules du cerveau. Le sulfate de chondroïtine peut également former des structures appelées « réseaux périneuronaux », qui s’enroulent autour des neurones individuels et stabilisent les connexions synaptiques entre eux.
Modèles de sulfatation et leurs impacts
La fonction d’un GAG peut être modifiée notamment grâce à des motifs de sulfatation ou à des motifs de groupes sulfate collés sur les chaînes de sucre. L’équipe de Hsieh-Wilson s’intéresse à la manière dont ces schémas de sulfatation sont modifiés et à la manière dont ils pourraient réguler des processus biologiques tels que la neuroplasticité et la mémoire sociale. Cela pourrait également permettre un jour aux chercheurs de moduler ces fonctions comme traitement potentiel des lésions du système nerveux central, des maladies neurodégénératives ou des troubles psychiatriques.
Lorsque l’équipe a supprimé le Chst11 gène responsable de la formation de deux profils de sulfatation majeurs sur le sulfate de chondroïtine chez la souris, défauts formés dans leurs réseaux périneuronaux. Cependant, le nombre de réseaux a en réalité augmenté en l’absence de motifs de sulfatation, modifiant ainsi les types de connexions synaptiques entre les neurones. De plus, les souris étaient incapables de reconnaître les souris avec lesquelles elles avaient été présentées auparavant, ce qui suggère que ces modèles affectent la mémoire sociale.
Potentiel de mémoire et de guérison
Il est intéressant de noter que ces réseaux pourraient être plus dynamiques qu’on ne le pensait auparavant : ils pourraient jouer un rôle à la fois dans l’enfance et à l’âge adulte. Lorsque les chercheurs ont ciblé Chst11 spécifiquement dans le cerveau de souris adultes, ils ont constaté les mêmes effets sur les réseaux périneuronaux et la mémoire sociale.
« Ce résultat suggère qu’il pourrait être possible de manipuler ces réseaux pendant l’adolescence ou à l’âge adulte pour potentiellement recâbler ou renforcer certaines connexions synaptiques », explique Hsieh-Wilson.
Dans d’autres expériences récentes, l’équipe a voulu comprendre comment les GAG et leurs schémas de sulfatation pourraient affecter la régénération des axones ou la capacité des neurones à se reconstruire après une blessure. Les chercheurs travaillent actuellement à identifier les récepteurs protéiques qui se lient à des motifs de sulfatation particuliers.
Jusqu’à présent, ils ont découvert que des motifs spécifiques provoquent le regroupement de ces récepteurs à la surface de la cellule et inhibent la régénération. Ce processus pourrait être bloqué pour créer des outils ou des traitements favorisant la régénération des axones. Mieux comprendre ce processus pourrait un jour aider à réparer les dommages causés par certaines maladies neurodégénératives ou accidents vasculaires cérébraux, explique Hsieh-Wilson.
Réunion : ACS automne 2023
Les chercheurs reconnaissent le financement du Instituts nationaux de la santé et la Fondation Craig H. Neilsen.
Titre
Exploiter la chimie pour comprendre les rôles des glycanes dans la neuroplasticité
Abstrait
Le domaine de la neurobiologie chimique fournit des informations sur les molécules et les interactions impliquées dans le développement neuronal, la perception sensorielle et la mémoire. Ce séminaire décrira nos efforts pour comprendre comment les glycosaminoglycanes de chondroïtine sulfate (GAG) contribuent à la neuroplasticité – la capacité du cerveau à s’adapter et à former de nouvelles connexions neuronales. En combinant la chimie organique synthétique, la biochimie, la chimie computationnelle, la biologie cellulaire et la neurobiologie, nous avons développé un ensemble diversifié d’outils chimiques pour étudier la biologie des GAG. Nos résultats indiquent que l’activité GAG dépend de la présence ou de l’absence de motifs de sulfatation particuliers. Ces motifs interviennent dans les interactions des GAG avec des partenaires protéiques spécifiques et régulent ainsi les événements de signalisation qui sous-tendent des processus tels que la régénération des axones, la plasticité synaptique et la formation de circuits neuronaux. La capacité d’identifier et de moduler ces motifs de sulfatation ouvre de nouvelles opportunités thérapeutiques pour la régénération et la réparation neuronales après un accident vasculaire cérébral, une lésion du système nerveux central et des maladies neurodégénératives.
