Une nouvelle molécule, ABBV-CLS-484, développée par TIDE, AbbVie et Calico Life Sciences, offre une approche unique à double action contre le cancer en améliorant la susceptibilité des tumeurs et en renforçant la puissance des cellules immunitaires, ce qui est prometteur pour l’amélioration des traitements d’immunothérapie contre le cancer.
La petite molécule, actuellement en essai clinique, augmente l’activité des cellules immunitaires et la sensibilité des tumeurs aux attaques immunitaires.
Les médicaments d’immunothérapie anticancéreuse appelés inhibiteurs de PD-1 sont largement utilisés pour stimuler le système immunitaire afin de combattre le cancer, mais de nombreux patients n’y répondent pas ou développent une résistance. Un nouveau candidat-médicament à petites molécules testé dans le cadre d’un essai clinique précoce vise à améliorer la réponse des patients à l’immunothérapie.
Les scientifiques ont montré, dans une étude publiée aujourd’hui (4 octobre) dans la revue Natureque la petite molécule agit selon deux mécanismes différents pour ralentir la croissance tumorale et augmenter la survie des animaux de laboratoire.
Chercheurs du Tumor Immunotherapy Discovery Engine (TIDE) du Broad Institute of MIT et Harvard, AbbVie et Calico Life Sciences rapportent que la molécule rend simultanément les tumeurs plus sensibles aux attaques immunitaires et stimule l’activité des cellules immunitaires pour combattre les tumeurs chez la souris.
Mécanisme et découverte
La molécule agit en bloquant les protéines PTPN2 et PTPN1, qui agissent normalement en inhibant la capacité des cellules à détecter les signaux qui activent les cellules immunitaires. Les chercheurs ont découvert qu’en inhibant PTPN2/N1, la molécule transforme les cellules immunitaires appelées cellules T et NK en tueurs plus efficaces des cellules tumorales et rend également les cellules tumorales plus vulnérables aux attaques. Le blocage de PTPN2/N1 contribue également à réduire l’épuisement des lymphocytes T, un type de dysfonctionnement des lymphocytes T qui serait à l’origine d’une certaine résistance à l’immunothérapie anticancéreuse.
Le double mécanisme d’action de la molécule – ciblant à la fois les cellules tumorales et immunitaires – est unique par rapport à d’autres immunothérapies anticancéreuses, notamment les médicaments PD-1, et les chercheurs pensent que cela pourrait expliquer pourquoi la molécule était si efficace seule dans des modèles animaux et pourrait même ne pas l’être. doivent être utilisés en association avec d’autres médicaments tels qu’un traitement anti-PD-1.
AbbVie et Calico ont découvert la molécule, appelée ABBV-CLS-484, après que les chercheurs de TIDE à Broad ont identifié le PTPN2 gène comme cible prometteuse d’immunothérapie anticancéreuse en 2017. AbbVie et Calico testent actuellement la molécule et une autre molécule apparentée, également développée par AbbVie et Calico, dans le cadre d’essais cliniques de phase 1.
Les experts s’expriment
« C’est une opportunité sans précédent d’évaluer le fonctionnement des réponses immunitaires », a déclaré Robert Manguso, co-auteur principal de l’étude, membre associé au Broad et professeur adjoint au Massachusetts General Hospital Center for Cancer Research et à Harvard. École de médecine. « La capacité d’explorer davantage cette voie de signalisation dans les études cliniques est vraiment importante. »
Manguso et Kathleen Yates du Broad codirigent TIDE, qui utilise des écrans CRISPR et d’autres outils chez les animaux pour découvrir systématiquement des gènes tels que PTPN2 que les cancers utilisent pour échapper à l’immunothérapie. Hakimeh Ebrahimi-Nik, chercheuse scientifique principale à TIDE, et Christina Baumgartner, chercheuse principale principale à AbbVie, ont été les co-premiers auteurs de l’étude. Outre Manguso et Yates, Jennifer Frost, chercheuse chez AbbVie, et Philip Kym, vice-président de la chimie médicinale mondiale chez AbbVie, ont codirigé l’étude en collaboration avec des scientifiques de Calico.
« Cela me stupéfie encore que nous soyons passés de la découverte d’une cible en 2017 aux tests de médicaments sur des patients à partir de 2020 », a déclaré Yates. « La capacité de tirer parti de ces partenariats, de ces ressources, de technologies telles que CRISPR et de la chimie médicinale d’AbbVie – c’est simplement cette confluence de facteurs qui a semblé être un bouton d’avance rapide. »
« Découvrir un mécanisme susceptible de faire une différence dans la vie d’une personne est l’un des aspects les plus excitants et les plus gratifiants du métier de scientifique spécialisé dans la découverte de médicaments », a déclaré Baumgartner. « Nous travaillons chaque jour avec un sentiment d’urgence et de dévouement, sachant que les patients attendent. En collaborant avec nos partenaires de Calico et du Broad, nous avons pu rapidement découvrir, caractériser et développer ces molécules innovantes.
« Le défi consistant à identifier des petites molécules thérapeutiques biodisponibles par voie orale ciblant le site actif d’une classe de médicaments phosphatase était de taille. En fait, les travaux antérieurs de l’industrie pharmaceutique ciblant les inhibiteurs de la phosphatase à site actif ont échoué, ce qui a conduit à la conclusion générale qu’il s’agissait d’une classe cible « inutilisable » », a ajouté Kym. « Par conséquent, c’était très excitant de voir le travail collaboratif de l’équipe de découverte combinée réussir à fournir ce candidat clinique premier de sa classe. »
« Cette collaboration tripartite entre Calico, le Broad Institute et AbbVie démontre le pouvoir de combiner les meilleures caractéristiques du monde universitaire avec le meilleur de l’industrie pour accélérer les progrès scientifiques – dans ce cas, traduire la biologie précoce et la découverte de cibles en un composé clinique qui est le premier inhibiteur connu de la phosphatase à site actif de quelque nature que ce soit », a déclaré Marcia Paddock, co-auteur et directrice du développement de nouvelles cibles en oncologie chez Calico.
Garder le cancer sous contrôle
En 2017, dans une expérience qui allait devenir le fondement de TIDE, Manguso et des chercheurs dont W. Nicholas Haining (alors au Dana-Farber Cancer Institute et maintenant à Arsenal Bio) ont systématiquement passé au peigne fin près de 2 400 gènes de cancer chez la souris, à la recherche de ceux-ci. qui rendait les tumeurs du mélanome plus ou moins sensibles au traitement par inhibiteurs de PD-1. Ils se sont dirigés vers le PTPN2 gène et a découvert que sa suppression rendait les cellules tumorales étonnamment plus sensibles au traitement anti-PD-1.
Mais Manguso et Yates avaient une autre raison d’espérer : PTPN2 est fortement exprimé dans les cellules T, et des recherches antérieures avaient montré que sa suppression aidait à activer ces cellules, ce qui pourrait améliorer leur capacité à contrôler les tumeurs. PTPN2 et un gène étroitement apparenté appelé PTPN1 tous deux codent pour des phosphatases qui inhibent la signalisation dans une voie immunitaire importante appelée JAK-STAT.
Cependant, les sociétés pharmaceutiques ont toujours eu du mal à fabriquer des inhibiteurs qui se lient au site actif de ces phosphatases en raison de leur forte charge électrique. Cela signifie que les médicaments qui s’y lient doivent également être hautement chargés, ce qui rend difficile leur traversée de la membrane cellulaire et leur pénétration dans la cellule.
« Il y avait des preuves dans la littérature que cela allait être très difficile, mais AbbVie s’est contenté de s’attaquer au problème d’une manière assez courageuse », a déclaré Manguso. « Cette culture d’optimisme a été très importante pour le succès final du projet. »
Les scientifiques d’AbbVie ont réussi à concevoir une petite molécule qui pénètre dans la cellule et se lie aux phosphatases PTPN2 et PTPN1, et l’équipe a ensuite testé la molécule chez des souris porteuses de tumeurs. Les animaux traités avec la molécule ont présenté une croissance tumorale plus lente et ont survécu plus longtemps que les animaux non traités, ce qui suggère qu’ABBV-CLS-484 pourrait fonctionner seul, contrairement à de nombreuses autres immunothérapies émergentes. L’équipe a également découvert que les souris traitées à la fois avec la molécule et avec un médicament anti-PD-1 présentaient un bénéfice encore plus important, ce qui suggère que la molécule pourrait fonctionner en combinaison avec d’autres immunothérapies chez les patients.
Mécanisme d’action détaillé
Dirigés par Ebrahimi-Nik du Broad et Baumgartner d’AbbVie, en collaboration avec des scientifiques de Calico, les chercheurs ont découvert le mécanisme d’action qui pourrait expliquer pourquoi le médicament est si puissant chez les animaux de laboratoire. Ils ont découvert que l’inhibition de PTPN2 et PTPN1 dans les cellules tumorales rendait ces cellules plus sensibles à certains signaux de destruction cellulaire produits par les cellules immunitaires, et rendait également les cellules NK et T anticancéreuses plus actives dans les tumeurs des animaux et dans les échantillons de sang humain.
De plus, ABBV-CLS-484 semble réduire l’épuisement des lymphocytes T. Les lymphocytes T traités avec la molécule ont continué à fonctionner et à se diviser, aidant ainsi à contrôler la croissance du cancer, même dans les contextes où les lymphocytes T luttent généralement, comme dans les tumeurs qui n’ont pas d’infiltration significative de cellules immunitaires ou qui se sont propagées ailleurs dans le corps. Les chercheurs ont montré qu’ABBV-CLS-484 provoque une augmentation de la signalisation JAK-STAT qui peut aider à maintenir les cellules T actives et à prévenir leur épuisement. Ebrahimi-Nik affirme que cet effet puissant sur les cellules T n’a pas été observé dans d’autres immunothérapies, y compris les médicaments anti-PD-1.
« Lorsque nous traitons des animaux avec notre inhibiteur, nous observons un groupe spécifique de CD8+ Les lymphocytes T de la tumeur qui sont plus actifs – ils sont plus efficaces, plus prolifératifs et moins épuisés », a-t-elle déclaré. « Cela nous a vraiment impressionnés. »
Les chercheurs de TIDE travaillent actuellement avec des scientifiques d’AbbVie, Calico et d’autres équipes pour concevoir une nouvelle phase d’essais cliniques et identifier les marqueurs de la réponse des patients à ABBV-CLS-484.
« La suppression de l’inhibition de la signalisation JAK-STAT dans ces cellules T en fait des guerriers extrêmement efficaces en première ligne et réduit également considérablement l’épuisement des cellules T », a déclaré Yates. « À notre connaissance, personne n’a observé cela auparavant avec une immunothérapie à petites molécules. Et nous sommes extrêmement enthousiastes à l’idée de comprendre comment cela peut améliorer les réponses des patients.
Le soutien à cette recherche a été fourni en partie par Calico Life Sciences.
