Les scientifiques de Scripps Research ont créé un anticorps qui neutralise efficacement le venin de divers serpents mortels, conduisant potentiellement à un antivenin universel. Cette percée offre une solution prometteuse au défi mondial de l’envenimation par morsures de serpent, bénéficiant particulièrement aux régions où l’incidence des morsures de serpent est la plus élevée. Crédit : Simon Townsley
Les scientifiques de Scripps Research ont identifié des anticorps qui protègent contre une multitude de venins de serpent mortels.
Les scientifiques de Scripps Research ont développé un anticorps capable de bloquer les effets des toxines mortelles présentes dans les venins d’une grande variété de serpents trouvés en Afrique, en Asie et en Australie.
L’anticorps, qui protégeait les souris du venin normalement mortel des serpents, notamment des mambas noirs et des cobras royaux, est décrit dans un article récemment publié dans la revue Médecine translationnelle scientifique. La nouvelle recherche a utilisé des formes de toxines produites en laboratoire pour cribler des milliards d’anticorps humains différents et en identifier un capable de bloquer l’activité des toxines. Cela représente un grand pas vers un antivenin universel qui serait efficace contre le venin de tous les serpents.
« Cet anticorps agit contre l’une des principales toxines trouvées dans de nombreux serpents. espèces qui contribuent à des dizaines de milliers de décès chaque année », déclare l’auteur principal Joseph Jardine, PhD, professeur adjoint d’immunologie et de microbiologie à Scripps Research. «Cela pourrait être incroyablement précieux pour les habitants des pays à revenu faible ou intermédiaire qui subissent le plus grand nombre de décès et de blessures dus aux morsures de serpent.»
Impact sur la santé mondiale
Plus de 100 000 personnes chaque année, principalement en Asie et en Afrique, meurent des suites d’une envenimation par morsure de serpent, ce qui la rend plus mortelle que la plupart des maladies tropicales négligées. Les antivenins actuels sont produits en immunisant des animaux avec du venin de serpent, et chacun ne fonctionne généralement que contre une seule espèce de serpent. Cela signifie que de nombreux antivenins différents doivent être fabriqués pour traiter les morsures de serpent dans les différentes régions.
Jardine et ses collègues ont déjà étudié comment les anticorps neutralisants contre l’immunodéficience humaine virus (VIH) peut agir en ciblant les zones du virus qui ne peuvent pas muter. Ils ont réalisé que le défi de trouver un antivenin universel était similaire à leur quête d’un vaccin contre le VIH ; tout comme les protéines du VIH qui évoluent rapidement présentent de petites différences entre elles, les différents venins de serpent présentent suffisamment de variations pour qu’un anticorps se liant à l’une ne se lie généralement pas aux autres. Mais comme le VIH, les toxines du serpent ont également conservé des régions qui ne peuvent pas muter, et un anticorps ciblant celles-ci pourrait éventuellement agir contre toutes les variantes de cette toxine.
La science derrière les anticorps
Dans le nouveau travail, les chercheurs ont isolé et comparé les protéines de venin d’une variété d’élapidés, un groupe majeur de serpents venimeux comprenant les mambas, les cobras et les kraits. Ils ont découvert qu’un type de protéine appelée toxines à trois doigts (3FTx), présente chez tous les serpents élapidés, contenait de petites sections qui semblaient similaires d’une espèce à l’autre. De plus, les protéines 3FTx sont considérées comme hautement toxiques et responsables de paralysies du corps entier, ce qui en fait une cible thérapeutique idéale.
Dans le but de découvrir un anticorps pour bloquer le 3FTx, les chercheurs ont créé une plateforme innovante qui a introduit les gènes de 16 3FTx différents dans des cellules de mammifères, qui ont ensuite produit les toxines en laboratoire. L’équipe s’est ensuite tournée vers une bibliothèque de plus de cinquante milliards d’anticorps humains différents et a testé lesquels se sont liés à la protéine 3FTx du krait à plusieurs bandes (également connu sous le nom de krait chinois ou krait taïwanais), qui présentait le plus de similitudes avec d’autres 3FTx. protéines. Cela a réduit leur recherche à environ 3 800 anticorps. Ensuite, ils ont testé ces anticorps pour voir lesquels reconnaissaient également quatre autres variantes de 3FTx. Parmi les 30 anticorps identifiés lors de cet examen, l’un s’est démarqué comme ayant les interactions les plus fortes entre toutes les variantes de toxine : un anticorps appelé 95Mat5.
« Nous avons pu zoomer sur le très faible pourcentage d’anticorps qui présentaient une réaction croisée avec toutes ces différentes toxines », explique Irene Khalek, scientifique de Scripps Research et première auteure du nouvel article. «Cela n’a été possible que grâce à la plateforme que nous avons développée pour cribler notre bibliothèque d’anticorps contre plusieurs toxines en parallèle.»
Succès du laboratoire et orientations futures
Jardine, Khalek et leurs collègues ont testé l’effet du 95Mat5 sur des souris auxquelles on a injecté des toxines provenant du krait à plusieurs bandes, du cobra cracheur indien, du mamba noir et du cobra royal. Dans tous les cas, les souris ayant reçu simultanément une injection de 95Mat5 étaient non seulement protégées de la mort, mais également de la paralysie.
Lorsque les chercheurs ont étudié exactement comment 95Mat5 était si efficace pour bloquer les variantes de 3FTx, ils ont découvert que l’anticorps imitait la structure de la protéine humaine à laquelle se lie habituellement 3FTx. Il est intéressant de noter que les anticorps anti-VIH à large action que Jardine a déjà étudiés fonctionnent également en imitant une protéine humaine.
« C’est incroyable que pour deux problèmes complètement différents, le système immunitaire humain ait convergé vers une solution très similaire », déclare Jardine. « C’était également passionnant de voir que nous pouvions fabriquer un anticorps efficace entièrement synthétiquement : nous n’avons immunisé aucun animal ni utilisé de serpents. »
Bien que le 95Mat5 soit efficace contre le venin de tous les élapidés, il ne bloque pas le venin des vipères, le deuxième groupe de serpents venimeux. Le groupe de Jardine recherche actuellement des anticorps largement neutralisants contre une autre toxine d’élapidé, ainsi que deux toxines de vipère. Ils soupçonnent que la combinaison de 95Mat5 avec ces autres anticorps pourrait fournir une large couverture contre de nombreux venins de serpent, voire tous.
« Nous pensons qu’un cocktail de ces quatre anticorps pourrait potentiellement fonctionner comme un antivenin universel contre tout serpent médicalement pertinent dans le monde », explique Khalek.
Outre Khalek et Jardine, les auteurs de l’étude intitulée « Développement synthétique d’un anticorps largement neutralisant contre les neurotoxines α à longue chaîne du venin de serpent » comprennent Yen Thi Kim Nguyen, Jordan Woehl, Jessica M. Smith, Karen Saye-Francisco, Yoojin Kim, Laetitia Misson Mindrebo, Quoc Tran, Mateusz Kędzior, Oliver Limbo, Megan Verma, Robyn L. Stanfield, Dennis R. Burton, Devin Sok et Ian A. Wilson de Scripps ; Evy Boré, Rohit N. Patel, Stefanie K. Menzies, Stuart Ainsworth, Robert A. Harrison et Nicholas R. Casewell de la Liverpool School of Tropical Medicine ; et RR Senji Laxme, Suyog Khochare et Kartik Sunagar de l’Institut indien des sciences.
Ce travail a été soutenu par le financement du Instituts nationaux de la santé (R35 CA231991, U01 AI142756, RM1 HG009490, R35 GM118062, R35 GM118069), la Damon Runyon Cancer Research Foundation (2406-20), le Jane Coffin Childs Fund, la Mark Foundation for Cancer Research et le Howard Hughes Medical Institute.
