Le syndrome de Barth est une maladie génétique rare qui touche principalement les hommes et caractérisée par des anomalies de la fonction mitochondriale. Elle entraîne une faiblesse musculaire, notamment au niveau du cœur, ainsi qu’un retard de croissance et un risque accru d’infection. Le syndrome est causé par une mutation du gène tafazzine, qui perturbe la production normale de cardiolipines, lipides essentiels de la membrane mitochondriale.
Patrick van der Wel, professeur associé à l’Institut Zernike pour les matériaux avancés de l’Université de Groningue aux Pays-Bas, est spécialisé dans la RMN du solide. Son expertise lui permet d’analyser les connexions entre les atomes dans divers matériaux, offrant ainsi un aperçu de leur composition structurelle.
Cette technique permet d’étudier de nouveaux matériaux pour les panneaux solaires, mais aussi des biomatériaux. Dans une étude récemment publiée dans Métabolisme naturelVan der Wel a contribué aux mesures qui ont permis de découvrir la cause profonde d’une maladie métabolique mortelle appelée syndrome de Barth, qui pourrait être un pas vers un remède.
Dans le syndrome de Barth, quelque chose ne va pas dans les usines énergétiques des cellules, les mitochondries. Cela entraîne un affaiblissement des muscles, notamment du cœur. Comme il n’existe aucun remède ou traitement connu, les patients (il n’y a que quelques centaines de familles dans le monde dans lesquelles ce syndrome de Barth est présent) meurent souvent prématurément.
Le syndrome est causé par une mutation dans un gène appelé tafazzine, qui produit une enzyme qui joue un rôle dans la formation des cardiolipines, des molécules uniques aux mitochondries. Mais jusqu’à présent, on ne sait pas exactement ce qui ne va pas.
C’est le prof. dr. Patrick van der Wel, qui a utilisé la RMN du solide pour confirmer la cause profonde du syndrome de Barth. Crédit : Université de Groningue
Usines d’énergie
Van der Wel collabore de longue date dans l’étude des lipides mitochondriaux avec des scientifiques de l’Université de Pittsburgh, dirigés par le professeur Valerian Kagan, un endroit où Van der Wel a travaillé dans le passé. Ses collègues ont émis une hypothèse sur la cause profonde du syndrome de Barth : des molécules de cardiolipine défectueuses se lieraient à une protéine appelée cytochrome c et formeraient un complexe qui oxyde les lipides dans les mitochondries.
Cela endommagerait alors ces usines énergétiques, provoquant des dysfonctionnements. Grâce à la génétique, à des simulations informatiques, à des expériences biochimiques et aux mesures RMN du solide de Van der Wel, l’équipe internationale a entrepris de prouver ce scénario.
Les mouches des fruits
«Nous avons utilisé différentes techniques pour étudier ce complexe, dont la RMN du solide», explique Van der Wel. Cette technologie RMN est liée aux examens IRM plus familiers réalisés dans les hôpitaux. En bref, cette technologie utilise des signaux radiofréquences qui font vibrer les atomes, un peu comme si on frappait un diapason. Chaque atome produit un « son » unique, mais celui-ci est modifié lorsqu’ils se connectent à d’autres atomes. Par conséquent, cette technique montre à Van der Wel quels atomes dans un matériau sont connectés, ainsi que quelle est la structure d’une molécule.
La cardiolipine de forme défectueuse rend la protéine du cytochrome c moins rigide. Il en résulte la formation d’un complexe oxydant. Crédit : Patrick van de Wel, Université de Groningue
Il a ainsi pu démontrer comment la forme défaillante de la cardiolipine pouvait faciliter la formation d’un complexe oxydant. «L’avantage de la RMN du solide est qu’elle permet également d’observer la dynamique des molécules», explique Van der Wel. « Normalement, le cytochrome c est une molécule rigide, mais dans ce complexe, il devient souple. Ce changement structurel provoque l’oxydation toxique des lipides de la membrane mitochondriale. De plus, Van der Wel a pu montrer comment et où une molécule qui améliore l’état des mouches des fruits atteintes du syndrome de Barth interagit avec la protéine du cytochrome c, un résultat également corroboré par les autres techniques utilisées dans l’étude.
Efforts conjugués
En conséquence, les scientifiques ont démontré à la fois la cause profonde probable du syndrome de Barth et un moyen potentiel de traiter la maladie sur un modèle animal. Le chemin vers un traitement pour les patients est encore très long, mais Van der Wel et ses collègues ont fait de grands progrès. L’étape suivante consiste à analyser plus en détail le complexe défectueux. Cela les aiderait, par exemple, à concevoir un médicament susceptible d’être utilisé chez l’homme.
Van der Wel souligne que cette étude était le fruit d’un véritable effort commun. « Notre article est le résultat de l’expertise combinée de scientifiques du monde entier. » En outre, le projet montre comment la science fondamentale peut aider à faire la lumière sur un problème très pratique, tel que le mécanisme d’une maladie. «La RMN du solide est l’une des rares méthodes disponibles pour voir à quoi ressemble le complexe d’une cardiolipine avec le cytochrome c. Cela signifie que notre laboratoire de science des matériaux peut fournir des informations précieuses sur les problèmes biomédicaux.
