De nouvelles recherches montrent que le propionate alimentaire peut atténuer les symptômes de la maladie de Parkinson en améliorant la communication intestin-cerveau, offrant ainsi une nouvelle stratégie de traitement métabolique qui contourne la nécessité d'éliminer les agrégats de protéines cérébrales.
Une étude menée par une équipe dirigée par le professeur Chaogu Zheng de l'École des sciences biologiques de l'Université de Hong Kong (HKU) a dévoilé que le propionate, un corps gras à chaîne courte acide (SCFA), a fortement supprimé la neurodégénérescence dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson (MP) en régulant la signalisation interorganique entre l'intestin et le cerveau.
Soit en inhibant la dégradation du propionate, soit en complétant le propionate par le régime alimentaire, l'aberration transcriptionnelle associée à la maladie de Parkinson a été inversée et la production d'énergie accrue dans l'intestin, ce qui a favorisé la santé neuronale sans avoir besoin de disperser les agrégats de protéines.
Un tel sauvetage métabolique de la neurodégénérescence en augmentant les niveaux de propionate fournit de nouvelles informations importantes sur le traitement des maladies neurodégénératives. Ces résultats de recherche ont été récemment publiés dans une revue de biologie de premier plan – Rapports de cellules.
Fond de recherche
Les méthodes traditionnelles de traitement des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson (MP) et Alzheimer (MA) en ciblant les agrégats de protéines dans le cerveau ont eu un succès très limité, tandis que de nouvelles preuves suggèrent que les métabolites dérivés des bactéries intestinales jouent un rôle essentiel dans la modulation de la neurodégénérescence.
La MP est souvent caractérisée par une accumulation et une agrégation anormales de protéines alpha-synucléine (alpha-syn) dans les neurones dopaminergiques, ce qui provoque un stress protéotoxique et la mort neuronale. Des études antérieures sur des modèles murins de maladie de Parkinson ont révélé que le microbiote intestinal contribue au déficit moteur et à la neuroinflammation caractéristiques de la pathologie alpha-syn, mais les facteurs microbiens qui modulent la neurodégénérescence de l’hôte restent largement flous.
Le stress mitochondrial dans les neurones provoqué par l’agrégation a-syn induit la sécrétion de molécules de signalisation (mitokines) qui activent la réponse protéique dépliée mitochondriale (mitoUPR) et inhibent la production de propionate dans l’intestin. L’abondance réduite de propionate régule à la baisse les gènes métaboliques, entraînant des déficits de production d’énergie. L’insuffisance énergétique intestinale exacerbe la neurodégénérescence en réduisant la libération de lactate et de peptides de type insuline. Image adaptée d’un article de journal respectif. Crédit : Université de Hong Kong
Une classe de métabolites bactériens qui a attiré beaucoup d'attention ces dernières années est celle des SCFA (c'est-à-dire l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide butyrique) produits par les bactéries anaérobies lors de la fermentation des fibres alimentaires. Cependant, les effets des SCFA sur la neurodégénérescence sont controversés. Certaines études indiquent que les SCFA exacerbent la neurodégénérescence et augmentent l'inflammation, tandis que d'autres études ont montré que les SCFA protègent les neurones de la dégénérescence. De plus, les mécanismes sous-jacents aux effets neuronaux des SCFA doivent encore être compris.
Utilisant un C. elegans Modèle PD, l'équipe du professeur Zheng a précédemment mené un criblage à l'échelle du génome et identifié 38 gènes pro-neurodégénératifs dans E. coli. Quelques-uns de ces gènes bactériens sont essentiels à la biosynthèse de la vitamine B12 qui induit la dégradation du propionate chez l'hôte. Ainsi, l’équipe a émis l’hypothèse que l’augmentation des niveaux de propionate pourrait supprimer la neurodégénérescence.
Principales conclusions
Dans cette étude, l'équipe du professeur Zheng a découvert que les animaux atteints de la maladie de Parkinson avaient des niveaux de propionate inférieurs à ceux des animaux normaux et qu'ils augmentaient le niveau de propionate soit en supprimant la vitamine B12 alimentaire (qui induit la dégradation du propionate), soit en prenant directement du propionate pour sauver les neurones induits par l'alpha-syn. décès et défauts de locomotion.
Étonnamment, l’effet neuroprotecteur du propionate est médié par la signalisation interorganique entre les neurones et l’intestin. L'agrégation alpha-Syn dans les neurones déclenche une réponse protéique mitochondriale dépliée (mitoUPR) dans l'intestin, ce qui entraîne une réduction de la production de propionate.
La faible abondance de propionate a à son tour provoqué la régulation négative de nombreux gènes sensibles au propionate impliqués dans les métabolismes des acides gras et des acides aminés et a finalement conduit à des défauts dans la production d'énergie dans l'intestin, ce qui aggrave encore la neurodégénérescence via la communication intestin-cerveau impliquant le lactate et les neuropeptides.
L'amélioration génétique de la production de propionate dans l'intestin ou la restauration de l'expression intestinale de régulateurs métaboliques clés en aval du propionate ont permis de sauver de manière significative la neurodégénérescence, ce qui suggère que l'état métabolique de l'intestin peut moduler la neurodégénérescence induite par l'alpha-syn. Il est important de noter que la supplémentation en propionate supprime la neurodégénérescence sans réduire l’agrégation alpha-syn, démontrant ainsi le sauvetage métabolique de la protéotoxicité neuronale en aval des agrégats protéiques. Cette nouvelle étude met en évidence l’implication de métabolites à petites molécules dans l’interaction intestin-cerveau dans les maladies neurodégénératives.
Implications potentielles sur la santé
«Cette étude est intéressante car elle relie les résultats expérimentaux réalisés sur des modèles animaux de maladie de Parkinson avec des observations cliniques.» Comme les animaux atteints de MP, les patients atteints de MP ont également des niveaux d'AGCC inférieurs à ceux des individus en bonne santé en raison de l'abondance réduite des bactéries commensales qui produisent les AGCC. Ainsi, la faible quantité d'AGCC chez les patients parkinsoniens peut en effet contribuer à la progression et à la gravité de la maladie, et la supplémentation en propionate via l'alimentation peut aider à traiter la maladie et à améliorer les symptômes », a déclaré le professeur Zheng, superviseur du projet de recherche.
Étant donné que les AGCC sont produits par fermentation anaérobie des fibres alimentaires dans l'intestin, le professeur Zheng a suggéré que l'ajout d'aliments plus riches en fibres (comme les graines, les noix, les fruits et les légumes) peut également augmenter la production d'AGCC par les bactéries intestinales, ce qui peut avoir des effets bénéfiques sur la santé du cerveau.
