Des chercheurs de l'Université de l'Illinois ont découvert que la protéine PSD-95 est un biomarqueur précoce de la maladie d'Alzheimer chez la souris, liée aux activités initiales de crise. L'inhibition du PSD-95 a ralenti la progression de la maladie, offrant ainsi une nouvelle voie pour un diagnostic et un traitement précoces.
Des chercheurs de l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign ont identifié le premier biomarqueur connu pour Alzheimer maladie dans une étude utilisant un modèle murin : une augmentation d’une protéine spécifique au cerveau. De plus, l'activité accrue des protéines entraîne des convulsions associées aux premiers stades de la neurodégénérescence, et l'inhibition de la protéine chez la souris a ralenti l'apparition et la progression de l'activité convulsive.
La protéine neuro-spécifique, PSD-95, pourrait constituer une nouvelle cible pour la recherche, le diagnostic précoce et le traitement de la maladie d'Alzheimer, a déclaré Nien-Pei Tsai, responsable de l'étude et professeur de physiologie moléculaire et intégrative dans l'Illinois.
Le groupe de Tsai étudie des souris qui produisent davantage de protéines formant la bêta-amyloïde, qui s'agrègent progressivement dans la maladie d'Alzheimer pour former des plaques dans le cerveau qui entravent l'activité neuronale. Cependant, dans les nouveaux travaux, le groupe s'est concentré sur une période beaucoup plus précoce dans la durée de vie de la souris que celle que d'autres ont étudiée – lorsqu'aucun autre marqueur ou anomalie n'a été signalé, a déclaré Tsai.
« Nous pensions que si nous parvenions à détecter tout ce qui se passe assez tôt, nous pourrions peut-être trouver un moyen de diagnostiquer la maladie plus tôt ou de ralentir sa progression », a déclaré Tsai. « Nous savons que la maladie d'Alzheimer est irréversible. Mais si nous parvenons à ralentir la progression, voire à retarder l’apparition de la maladie, nous pouvons améliorer la qualité de vie des patients.
En observant le développement neuronal précoce, d’abord dans des cultures de neurones, puis chez des souris vivantes, les chercheurs ont constaté une élévation des niveaux de PSD-95. Le travail de la protéine PSD-95 est d'attirer et de tirer d'autres récepteurs vers la surface synaptique – l'espace où deux neurones se transmettent des signaux.
Premiers résultats et implications
« Nos données suggèrent que le PSD-95 élevé contribue à l’hyperexcitabilité du cerveau. C'est un phénotype courant chez certains des premiers stades des patients atteints de la maladie d'Alzheimer : ils ont tendance à avoir une hyperexcitabilité ou une susceptibilité élevée aux crises dans le cerveau, précédant et exacerbant la neurodégénérescence qui suit », a déclaré Tsai, qui est également affilié au Beckman Institute of Advanced. Science et technologie à l'Université d'I.
Pour confirmer que l’augmentation du PSD-95 était une force motrice derrière l’activité épileptique, les chercheurs ont inhibé le PSD-95 dans une cohorte de souris. Ils ont constaté une activité réduite des récepteurs au synapsemoins de convulsions chez les souris et une réduction de la mortalité due aux convulsions.
« Nos résultats montrent que le PSD-95 contribue de manière essentielle à l'hyperexcitabilité dans les premiers stades de la maladie d'Alzheimer. Nous pensons donc que le PSD-95 peut être un biomarqueur précoce indiquant qu'un patient pourrait souffrir de la maladie d'Alzheimer ou d'une susceptibilité élevée aux crises. En termes de traitement, les inhibiteurs d'anticorps contre le PSD-95 pourraient être utiles dès l'apparition précoce de la maladie d'Alzheimer, avec davantage d'études cliniques.
Le groupe a publié ses conclusions dans la revue Rapports EMBO.
Les chercheurs espèrent collaborer avec des équipes de recherche clinique pour déterminer si leurs résultats chez la souris sont en corrélation avec des échantillons provenant de patients humains. Ils prévoient également d'étudier d'autres récepteurs avec lesquels le PSD-95 interagit sur la surface synaptique pour voir s'il joue un rôle dans d'autres symptômes de la maladie ou dans les étapes de sa progression.
« Par exemple, il a été démontré que le récepteur NMDA contribue à la mort des cellules neurales dans la maladie d'Alzheimer. Nous essayons donc de voir si en inhibant le PSD-95, nous pouvons également inhiber ce récepteur NMDA particulier pour ralentir la mort cellulaire.
Le Instituts nationaux de la santé et l'Association Alzheimer a soutenu ce travail.
