Deux études récentes menées par des scientifiques de l'Université de Columbia révèlent une erreur importante dans la recherche sur les cellules souches : les cellules souches de l'intestin identifiées il y a plus de 15 ans ne sont pas les véritables cellules souches. De nouveaux outils ont découvert les véritables cellules souches, qui sont situées différemment et pourraient remodeler le domaine de la médecine régénérative en permettant des thérapies réparant divers organes.
Université de ColombieLa recherche de a découvert une erreur de longue date dans l'identification des cellules souches intestinales, en trouvant les véritables cellules souches dans un site différent, ce qui pourrait révolutionner la médecine régénérative en appliquant ces découvertes à d'autres organes.
Deux études indépendantes réalisées par des scientifiques de Colombie suggèrent que la recherche sur les cellules souches de l'intestin au cours des 15 dernières années a été entachée par un cas d'identité erronée : les scientifiques ont étudié la mauvaise cellule.
Les deux études ont été publiées dans la revue Cellule. Les cellules souches de l’intestin comptent parmi les cellules souches les plus actives du corps. Ils travaillent continuellement tout au long de notre vie pour reconstituer les cellules éphémères qui tapissent nos intestins. Tous les quatre jours environ, ces cellules, qui couvrent une surface de la taille d'un court de tennis, sont complètement remplacées.
Comprendre ces cellules souches bourreaux de travail pourrait aider les scientifiques à utiliser des cellules souches moins productives dans d’autres organes pour réparer le cœur, les poumons, le cerveau et bien plus encore. Les cellules souches de l'intestin auraient été identifiées il y a plus de 15 ans dans le cadre d'une étude historique.
Mais en utilisant de nouveaux outils informatiques et de traçage de lignée, les équipes de Columbia, dirigées par Timothy Wang et Kelley Yan, ont découvert que ces cellules descendent des véritables cellules souches de l'intestin. Les véritables cellules souches de l’intestin se trouvent à un endroit différent, produisent des protéines différentes et répondent à des signaux différents.
« Le nouveau travail est controversé et change de paradigme, mais pourrait revitaliser le domaine (tout ?) de la médecine régénérative », déclare Timothy Wang, professeur de médecine Dorothy L. et Daniel H. Silberberg.
« Nous savons que nous faisons beaucoup de vagues dans le domaine, mais si nous voulons progresser, nous devons identifier les véritables cellules souches afin de pouvoir cibler ces cellules pour des thérapies », déclare Kelley Yan, du Herbert Irving Professeur adjoint de médecine.
Nous avons récemment discuté avec Kelley Yan et Timothy Wang des résultats et des implications.
Pourquoi l’intestin a-t-il besoin de cellules souches ?
KY : Ce qui est pertinent dans cette histoire, c'est un tissu appelé épithélium intestinal. Il s'agit d'une seule couche de cellules qui tapisse l'intestin et composée de différents types de cellules qui aident à digérer les aliments, à absorber les nutriments et à combattre les microbes.
La plupart des cellules ne vivent qu’environ quatre jours avant d’être remplacées, les cellules souches doivent donc créer des remplacements.
Ce qui est vraiment remarquable à propos de la muqueuse intestinale, c'est sa taille. Si nous devions ouvrir votre intestin et le poser à plat, il couvrirait la surface d’un court de tennis.
Les cellules souches de l’intestin sont peut-être les cellules souches les plus actives du corps.
Les cellules souches de l'intestin auraient été identifiées en 2007, et cette découverte a été saluée comme une avancée majeure dans la science des cellules souches. Qu’est-ce qui vous a fait penser qu’il s’agissait d’une erreur d’identité ?
TW : Depuis 17 ans, le domaine des cellules souches intestinales suppose que Lgr5, une protéine présente à la surface de la cellule, est un marqueur spécifique des cellules souches intestinales. En d’autres termes, toutes les cellules Lgr5+ sont supposées être des cellules souches, et toutes les cellules souches sont considérées comme Lgr5+. Ces cellules Lgr5+ étaient situées tout en bas des glandes, ou cryptes, de la muqueuse intestinale.
Cependant, au cours de la dernière décennie, des problèmes avec ce modèle ont commencé à apparaître. La suppression des cellules Lgr5+ chez la souris, par approche génétique, ne semble pas trop gêner l'intestin, et les cellules souches Lgr5+ sont réapparues au bout d'une semaine. De plus, l’intestin a pu se régénérer après une blessure grave, telle qu’une lésion radio-induite, même si la blessure a détruit presque toutes les cellules Lgr5+.
KY : Par leur définition même, les cellules souches sont les cellules qui régénèrent les tissus. Ces découvertes ont donc créé un paradoxe. De nombreux articles de grande envergure ont évoqué différents mécanismes pour expliquer le paradoxe : certains suggèrent que d'autres cellules intestinales pleinement matures peuvent reculer au cours du développement et retrouver les caractéristiques des cellules souches. D'autres suggèrent qu'il existe une population dormante de cellules souches qui ne fonctionne que lorsque la muqueuse est endommagée.
Personne n’a vraiment examiné l’idée selon laquelle les cellules Lgr5+ ne seraient peut-être pas de véritables cellules souches, ce qui constitue l’explication la plus simple.
Comment vos laboratoires ont-ils identifié les véritables cellules souches de l'intestin ?
TW : Mon laboratoire a collaboré avec Andrea Califano, ancien directeur du département de biologie systémique de Columbia, qui a développé des algorithmes informatiques de pointe capables de reconstruire les relations entre les cellules d'un tissu. Nous avons utilisé une seule cellule ARN séquençage pour caractériser toutes les cellules des cryptes, la région de l'intestin où l'on sait que les cellules souches résident, puis introduit ces données dans les algorithmes.
Ces algorithmes ont révélé la source de la « tige » dans l’intestin non pas dans le pool cellulaire Lgr5+ mais dans un autre type de cellules plus haut dans les cryptes d’une région connue sous le nom d’isthme. Après avoir éliminé les cellules Lgr5+ par radiothérapie ou ablation génétique, nous avons confirmé que ces cellules de l'isthme étaient les cellules souches de l'intestin et capables de régénérer la muqueuse intestinale. Nous n’avons trouvé aucune preuve que d’autres cellules matures pourraient remonter le temps et devenir des cellules souches.
KY : Nous n'essayions pas tant d'identifier les cellules souches que de comprendre les autres cellules de l'intestin impliquées dans la régénération de la muqueuse. Personne n’a été en mesure de définir ces autres cellules progénitrices de l’intestin.
Nous avons identifié une population de cellules prolifératives et marquées par une protéine appelée FGFBP1. Lorsque nous avons demandé comment ces cellules étaient liées aux cellules Lgr5+, notre analyse informatique nous a indiqué que ces cellules FGFBP1 donnent naissance à toutes les cellules intestinales, y compris Lgr5+, à l'opposé du modèle accepté.
Mon étudiante diplômée, Claudia Capdevila, a ensuite fabriqué une souris qui nous permettrait de déterminer quelles cellules – Lgr5+ ou FGFBP1+ – étaient les véritables cellules souches. Chez cette souris, chaque fois que le gène FGFBP1 est activé dans une cellule, celle-ci exprime deux protéines fluorescentes différentes, rouge et bleue. Le rouge s'allumait immédiatement et s'éteignait immédiatement, tandis que le bleu apparaissait un peu plus tard et persistait pendant des jours.
Cela nous a permis de suivre les cellules au fil du temps et a clairement montré que les cellules FGFBP1 créent les cellules Lgr5+, à l’opposé de ce que l’on croit actuellement. Cette technique, appelée cartographie du destin résolue dans le temps, n'a été utilisée que quelques fois auparavant, et la mettre en œuvre était une réussite assez incroyable, pensais-je.
Comment cela affectera-t-il le domaine des cellules souches et la recherche de thérapies à base de cellules souches ?
TW : Ce cas d’erreur d’identité peut expliquer pourquoi la médecine régénérative n’a pas tenu ses promesses. Nous avons regardé les mauvaises cellules.
Les études antérieures devront être réinterprétées à la lumière de la nouvelle identité des cellules souches, mais elles pourraient éventuellement conduire à des thérapies aidant l'intestin à se régénérer chez les personnes atteintes de maladies intestinales et à une éventuelle transplantation de cellules souches à l'avenir.
KY : En fin de compte, nous espérons identifier une voie universelle qui sous-tend le fonctionnement des cellules souches, afin de pouvoir ensuite appliquer les principes que nous avons appris sur l'intestin à d'autres tissus comme la peau, les cheveux, le cerveau, le cœur, les poumons, les reins, le foie, etc.
On pense également que certains cancers proviennent de cellules souches qui ont mal tourné. Ainsi, en comprenant l’identité de la cellule souche, nous pourrions également être en mesure de développer de nouveaux traitements permettant de prévenir le développement du cancer.
C’est pourquoi il est si essentiel de comprendre quelle cellule est à l’origine de tout cela.
Andrea Califano est fondatrice, actionnaire et consultante de DarwinHealth Inc., une société qui a obtenu une licence auprès de l'Université de Columbia pour certains des algorithmes utilisés dans ce manuscrit. L'Université de Columbia est également actionnaire de DarwinHealth Inc. Le brevet américain numéro 10 790 040 a été attribué pour ce travail, attribué à l'Université de Columbia avec Andrea Califano comme inventeur.
La recherche a été financée par le Instituts nationaux de la santé et le Burroughs Wellcome Fund.
