Des chercheurs de l'Université Johns Hopkins ont identifié Aplp1 comme une nouvelle cible biologique dans la maladie de Parkinson grâce à des études sur des souris, montrant son rôle dans la propagation des protéines alpha-synucléines nocives. Ils suggèrent que les médicaments ciblant l'interaction entre Aplp1 et Lag3 pourraient ralentir la progression de la maladie, avec des applications potentielles dans d'autres maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. Crédit : Issues.fr.com
Une étude de Johns Hopkins Medicine révèle que cibler l'interaction Aplp1 et Lag3 pourrait ralentir la progression de la maladie de Parkinson et potentiellement traiter d'autres maladies neurodégénératives.
Des chercheurs de l'université Johns Hopkins ont découvert une nouvelle cible biologique potentielle pour stopper la propagation de l'alpha-synucléine, responsable de la maladie de Parkinson, en étudiant des souris génétiquement modifiées. Ils ont identifié Aplp1, une protéine de surface cellulaire, comme un acteur clé de ce processus.
Les résultats, publiés le 31 mai dans Nature Communicationsrévèle comment Aplp1 se connecte à Lag3, un autre récepteur de surface cellulaire, dans un élément clé d'un processus qui aide à propager les protéines alpha-synucléines nocives aux cellules cérébrales. Ces accumulations de protéines sont les signes distinctifs de la maladie de Parkinson.
Les chercheurs soulignent notamment que Lag3 est déjà la cible d’un médicament combiné contre le cancer approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, qui utilise des anticorps pour « enseigner » au système immunitaire humain ce qu’il doit rechercher et détruire.
« Maintenant que nous savons comment interagissent Aplp1 et Lag3, nous disposons d’une nouvelle façon de comprendre comment l’alpha-synucléine contribue à la progression de la maladie de Parkinson », explique Xiaobo Mao, Ph. D., professeur associé de neurologie à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins et membre de l’Institute for Cell Engineering. « Nos résultats suggèrent également que cibler cette interaction avec des médicaments pourrait ralentir considérablement la progression de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives. »
Mao a codirigé la recherche avec Ted Dawson, MD, Ph.D., professeur Leonard et Madlyn Abramson en maladies neurodégénératives à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins et directeur de l'Institut Johns Hopkins pour l'ingénierie cellulaire, Valina Dawson, Ph.D. et Hanseok Ko, Ph.D., professeurs de neurologie à la faculté de médecine et membres de l'Institut d'ingénierie cellulaire.
Recherches et résultats existants
Des études de longue date ont montré qu'en s'agglutinant et en formant des dépôts de protéines, les protéines alpha-synucléine mal repliées voyagent d'une cellule cérébrale à l'autre, tuant celles responsables de la production d'un neurotransmetteur appelé dopamineet provoque la progression de la maladie de Parkinson par un type de mort cellulaire « programmée » identifié par des chercheurs de l'Université Johns Hopkins. Ce processus, parthanatos (du grec « mort »), entraîne des troubles du mouvement, de la régulation émotionnelle et de la pensée.
La liaison d'Aplp1 avec Lag3 à la surface de la cellule permet aux cellules cérébrales saines d'absorber les amas itinérants d'alpha-synucléine, entraînant la mort cellulaire, affirment les chercheurs.
Les neurones expriment Aplp1 (en blanc), une protéine clé qui permet aux cellules cérébrales d'absorber l'alpha-synucléine responsable de la maladie de Parkinson. Crédit : Yasuyoshi Kimura, Ph.D.
Dans des études sur des souris publiées en 2016 et 2021, l'équipe de Mao et Dawson a identifié le rôle de Lag3 dans la liaison aux protéines alpha-synucléine, provoquant la propagation de la maladie de Parkinson. Cependant, ces études ont indiqué qu'une autre protéine était partiellement responsable de l'absorption par la cellule de l'alpha-synucléine mal repliée.
« Nos travaux ont précédemment démontré que Lag3 n'était pas la seule protéine de surface cellulaire qui aidait les neurones à absorber l'alpha-synucléine, nous nous sommes donc tournés vers Aplp1 dans nos expériences les plus récentes », explique Valina Dawson.
Récentes découvertes expérimentales
Pour déterminer si l’Aplp1 contribuait effectivement à la propagation de protéines alpha-synucléine nocives, les chercheurs ont utilisé une lignée de souris génétiquement modifiées dépourvues soit d’Aplp1, soit de Lag3, soit des deux. Chez les souris dépourvues d’Aplp1 et de Lag3, l’absorption cellulaire de la protéine alpha-synucléine nocive a chuté de 90 %. Après avoir injecté aux souris l’anticorps Lag3, ils ont découvert que ce médicament bloquait également l’interaction entre Aplp1 et Lag3, ce qui signifie que les cellules cérébrales saines ne pouvaient plus absorber les amas d’alpha-synucléine responsables de la maladie.
Les chercheurs affirment que l'anticorps Lag3 nivolumab/relatlimab, un médicament approuvé par la FDA en 2022 pour le traitement du cancer, pourrait jouer un rôle en empêchant les cellules d'absorber l'alpha-synucléine.
« L'anticorps anti-Lag3 a réussi à empêcher une propagation supplémentaire des graines d'alpha-synucléine dans les modèles de souris et a montré une meilleure efficacité que l'épuisement de Lag3 en raison de l'association étroite d'Aplp1 avec Lag3 », explique Ted Dawson.
Cette recherche a des applications potentielles dans le traitement d'autres maladies neurodégénératives qui n'ont pas de remède, dit Mao. Maladie d'Alzheimer Dans la maladie d'Alzheimer, qui s'accompagne de symptômes de perte de mémoire, d'instabilité de l'humeur et de problèmes musculaires, les protéines tau se replient mal et s'agglutinent dans les neurones à des niveaux élevés, ce qui aggrave la maladie. Dans le cadre de ses recherches sur la maladie d'Alzheimer, Mao explique que les scientifiques pourraient essayer de cibler Lag3, qui se lie également à la protéine tau liée à la démence, avec le même anticorps.
Après le succès de l'utilisation de l'anticorps Lag3 chez la souris, Ted Dawson affirme que les prochaines étapes consisteront à mener des essais sur des souris atteintes de la maladie de Parkinson et de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs de Johns Hopkins cherchent également à empêcher les cellules malades de libérer l'alpha-synucléine, responsable de la maladie.
Français Les autres chercheurs ayant participé à cette étude sont Hao Gu, Donghoon Kim, Yasuyoshi Kimura, Ning Wang, Enquan Xu, Ramhari Kumbhar, Xiaotian Ming, Haibo Wang, Chan Chen, Shengnan Zhang, Chunyu Jia, Yuqing Liu, Hetao Bian, Senthilkumar Karuppagounder, Fatih Akkentli, Qi Chen, Longgang Jia, Heehong Hwang, Su Hyun Lee, Xiyu Ke, Michael Chang, Amanda Li, Jun Yang, Cyrus Rastegar, Manjari Sriparna, Preston Ge, Saurav Brahmachari, Sangjune Kim, Shu Zhang, Haiqing Liu, Sin Ho Kweon, Mingyao Ying et Han Seok Ko de Johns Hopkins ; Yasushi Shimoda de l'Université de technologie de Nagaoka ; Martina Saar et Ulrike Muller de l'Université de Heidelberg ; Creg Workman et Dario Vignali de la Faculté de médecine de l'Université de Pittsburgh et Cong Liu de l'Académie chinoise des sciences.
Ce travail a été soutenu par des subventions du Instituts nationaux de la santé (R01NS107318, R01AG073291, R01AG071820, 1135 RF1NS125592, K01AG056841, R21NS125559, R01NS107404, P01AI108545, R01AI144422), la Fondation Parkinson, la Fondation Maryland Stem Cell Research, l'American Parkinson Disease Association, la Fondation Uehara Memorial, la Fondation JPB, la Fondation Adrienne Helis Malvin pour la recherche médicale et la Fondation pour la maladie de Parkinson.
