Des chercheurs du Centre de régulation génomique ont découvert le rôle essentiel du gène Snhg11 dans la fonction et la formation des neurones de l'hippocampe, reliant son activité réduite aux déficits de mémoire dans le syndrome de Down. Cette étude, qui utilise des modèles murins et des analyses de tissus humains, marque une étape importante dans la compréhension des bases génétiques du syndrome de Down, en se concentrant sur la « matière noire » largement inexplorée du génome. La recherche met en valeur le potentiel du ciblage des ARN longs non codants comme Snhg11 pour développer de nouvelles interventions thérapeutiques visant à améliorer les fonctions cognitives chez les personnes atteintes du syndrome de Down.
La déficience intellectuelle observée chez les individus possédant trois copies du chromosome 21 peut être attribuée à une activité réduite du gène Snhg11 dans leur cerveau.
Les scientifiques du Centre de régulation génomique (CRG) ont découvert le rôle important du gène Snhg11 dans le développement et la fonctionnalité des neurones de l'hippocampe. Des expériences impliquant des souris et des échantillons humains ont montré une activité réduite de ce gène dans les cerveaux affectés par le syndrome de Down, suggérant un lien avec les problèmes de mémoire auxquels sont confrontés les individus atteints du syndrome. Les résultats ont été récemment publiés dans la revue Psychiatrie Moléculaire.
Traditionnellement, la génomique s'est concentrée en grande partie sur les gènes codant pour les protéines, qui chez l'homme ne constituent qu'environ 2 % du génome total. Le reste est de la « matière noire », y compris de vastes étendues de non-codage. ADN des séquences qui ne produisent pas de protéines mais qui sont de plus en plus reconnues pour leur rôle dans la régulation de l'activité des gènes, dans leur influence sur la stabilité génétique et dans leur contribution à des traits et des maladies complexes.
Snhg11 est un gène présent dans la « matière noire ». C'est un long non-codage ARN, un type spécial de molécule d'ARN qui est transcrit à partir de l'ADN mais ne code pas pour une protéine. Les ARN non codants sont d’importants régulateurs des processus biologiques normaux, et leur expression anormale a déjà été associée au développement de maladies humaines, telles que le cancer. Cette étude constitue la première preuve qu'un ARN non codant joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du syndrome de Down.
Le syndrome de Down et le rôle de Snhg11
Le syndrome de Down est une maladie génétique causée par la présence d'une copie supplémentaire du chromosome 21, également connue sous le nom de trisomie 21. Il s'agit de la cause génétique la plus courante de déficience intellectuelle, touchant cinq millions de personnes dans le monde. Les personnes atteintes du syndrome de Down ont des problèmes de mémoire et d'apprentissage, problèmes auparavant liés à des anomalies de l'hippocampe, une partie du cerveau impliquée dans l'apprentissage et la formation de la mémoire.
« Le gène est particulièrement actif dans le gyrus denté, une partie de l’hippocampe cruciale pour l’apprentissage et la mémoire et l’une des rares régions du cerveau où de nouveaux neurones sont continuellement créés tout au long de la vie. Nous avons constaté que Snhg11 anormalement exprimé entraîne une neurogenèse réduite et une plasticité altérée, qui jouent un rôle direct dans l'apprentissage et la mémoire, indiquant ainsi un rôle clé dans la physiopathologie de la déficience intellectuelle », explique le Dr César Sierra, premier auteur de l'article.
Les auteurs ont étudié l’hippocampe chez des modèles de souris présentant une constitution génétique similaire à celle du syndrome de Down chez l’homme. L’hippocampe possède de nombreux types de cellules différents et l’étude visait à comprendre comment la présence d’un chromosome 21 supplémentaire affecte ces cellules.
L'activité de Snhg11 (rouge) illustrée dans la région du gyrus denté de l'hippocampe chez la souris. Crédit : Cesar Sierra/Centro de Regulación Genómica (CRG)
Les chercheurs ont isolé des noyaux des cellules cérébrales et ont utilisé une technique appelée séquençage d’ARN à noyau unique pour voir quels gènes sont actifs dans chaque cellule. L’une des découvertes les plus frappantes concerne les cellules du gyrus denté, où les chercheurs ont détecté une réduction importante de l’expression de Snhg11. Les chercheurs ont également trouvé des niveaux plus faibles de Snhg11 dans les mêmes types de tissus provenant de cerveaux humains post-mortem atteints de trisomie 21, ce qui indique la pertinence pour les cas humains.
Pour comprendre les effets de l’expression réduite de Snhg11 sur la cognition et la fonction cérébrale, les chercheurs ont ensuite réduit expérimentalement l’activité du gène dans le cerveau de souris en bonne santé. Ils ont découvert que de faibles niveaux de Snhg11 étaient suffisants pour réduire la plasticité synaptique, c’est-à-dire la capacité des connexions neuronales à se renforcer ou à s’affaiblir au fil du temps. La plasticité synaptique est cruciale pour l'apprentissage et la mémoire. Cela a également réduit la capacité de la souris à créer de nouveaux neurones.
Orientations futures et thérapies potentielles
Pour comprendre l’impact réel de leurs découvertes, les chercheurs ont également mené divers tests de comportement sur des souris. Ces expériences ont confirmé que de faibles niveaux de Snhg11 entraînaient des problèmes de mémoire et d’apprentissage similaires à ceux observés dans le syndrome de Down, ce qui suggère que le gène régule la fonction cérébrale.
Snhg11 a déjà été associé à la prolifération cellulaire dans différents types de cancer. Les chercheurs prévoient de mener d'autres recherches pour découvrir les mécanismes d'action exacts impliqués, des informations qui pourraient ouvrir des voies potentielles pour de nouvelles interventions thérapeutiques. Ils exploreront également si d’autres gènes impliquant de longs ARN non codants, dont beaucoup restent encore à découvrir, pourraient également contribuer aux déficiences intellectuelles.
« Il existe de nombreuses interventions pour aider les personnes trisomiques à vivre de manière indépendante, mais seules quelques-unes sont pharmacologiques. Des études comme celle-ci aident à jeter les bases de la recherche de stratégies susceptibles d'améliorer la mémoire, l'attention et les fonctions du langage, ou de prévenir le déclin cognitif associé au vieillissement », déclare la Dre Mara Dierssen, co-auteure de l'article et chef de groupe du Cellular & Laboratoire de neurobiologie des systèmes du Centre de régulation génomique.
