Les chercheurs ont identifié un lien entre la molécule d’ARN SNHG8 et les malformations de la protéine tau, associées à plusieurs maladies cérébrales. L’augmentation des niveaux de SNHG8 peut offrir un traitement potentiel pour ces conditions. Crédit : Institut national sur le vieillissement, NIH
Les étapes clés menant à une telle accumulation identifiées ; pourrait éclairer de nouvelles approches thérapeutiques.
Dans des circonstances normales, la protéine tau fait partie de l’infrastructure du cerveau, importante pour stabiliser les neurones dans leur forme appropriée. Mais parfois, la protéine Tau s’emmêle et devient toxique, endommageant les tissus cérébraux et provoquant des tauopathies, un groupe de maladies cérébrales caractérisées par des problèmes d’apprentissage, de mémoire et de mouvement. Alzheimer La maladie est la tauopathie la plus courante, mais le groupe comprend également la maladie de Parkinson, l’encéphalopathie traumatique chronique (ETC) et plusieurs maladies génétiques rares.
Nouvelle recherche sur les enchevêtrements de Tau
À la recherche de moyens de prévenir ces enchevêtrements destructeurs de Tau, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis ont identifié une étape clé dans leur développement. Intervenir à cette étape pourrait potentiellement prévenir la cascade destructrice d’événements entraînant des lésions cérébrales, ont déclaré les chercheurs. Les résultats ont été publiés le 20 septembre dans la revue Psychiatrie Moléculaire.
« Les tauopathies sont des maladies dévastatrices pour lesquelles les options de traitement sont actuellement limitées, et elles présentent toutes cette caractéristique d’agrégation de la protéine tau », a déclaré l’auteur principal Celeste Karch, PhD, professeur de psychiatrie. « Nous réfléchissons depuis longtemps à la question de savoir s’il existe des facteurs qui influencent ce processus commun d’agrégation de la protéine Tau et, si c’est le cas, si nous pourrions cibler ces facteurs en tant que nouvelle approche thérapeutique. Ces résultats nous rapprochent de la recherche d’un moyen d’intervenir et d’arrêter le processus d’agrégation de la protéine Tau qui conduit à la démence.
Les granules de stress (rouges) remplissent les neurones dérivés de cellules souches (noyaux représentés en bleu) provenant d’une personne présentant une mutation du gène tau. Des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis ont découvert le lien entre les mutations de la protéine tau et les granules de stress, une découverte qui pourrait potentiellement conduire à de nouvelles approches pour traiter un groupe de maladies neurodégénératives connues sous le nom de tauopathies. Crédit : Reshma Bhagat/Université de Washington
Le rôle des lncARN dans les tauopathies
Le premier auteur, Reshma Bhagat, PhD, chercheur postdoctoral, a eu l’idée de rechercher de tels facteurs parmi un groupe de chercheurs. ARN molécules appelées ARN longs non codants (ARNlnc) qui ne sont pas traduites en protéines. Historiquement, l’ARN n’a pas été considéré comme un élément actif dans les processus biologiques, et la plupart des recherches sur les maladies ne se sont pas concentrées sur eux. Ce n’est qu’au cours de la dernière décennie que les scientifiques ont reconnu que ces molécules d’ARN pouvaient jouer un rôle essentiel dans les processus pathologiques. Bhagat s’est intéressé aux lncRNA parce qu’ils sont impliqués dans la régulation de divers processus cellulaires et ont été impliqués dans les cancers.
Pour étudier le rôle des lncARN dans les tauopathies, les chercheurs ont commencé avec des cellules cutanées provenant de trois personnes atteintes d’une tauopathie génétique, chacune d’entre elles portant une mutation différente du gène tau. À l’aide de techniques moléculaires, les chercheurs ont converti les cellules de la peau en neurones cérébraux porteurs de chacune des trois mutations. À titre de comparaison, ils ont utilisé une technique moléculaire connue sous le nom de CRISPR pour corriger les mutations de certaines cellules de la peau avant de les convertir en neurones. De cette manière, ils ont pu obtenir des cellules cérébrales humaines avec et sans mutations tau, ce qui ne nécessitait pas l’utilisation de tissu cérébral humain.
À l’aide de ces cellules, les chercheurs ont identifié 15 ARNnc qui présentaient une augmentation ou une diminution significative dans les cellules cérébrales présentant des mutations tau par rapport à leurs témoins génétiquement appariés. Un lncRNA, en particulier, s’est démarqué : SNHG8, qui était faible non seulement dans les trois cellules cérébrales humaines présentant des mutations tau, mais également chez les souris présentant une mutation tau et dans des échantillons de cerveau provenant de personnes décédées de l’une des trois tauopathies différentes : la maladie d’Alzheimer. maladie, dégénérescence lobaire frontotemporale avec pathologie tau ou paralysie supranucléaire progressive. En d’autres termes, les taux de SNHG8 étaient en baisse dans les tauopathies, quelle que soit la mutation. espècesou maladie – tous les signes qui indiquent son rôle dans un processus pathologique commun.
Granules de stress et agrégation de Tau
Une enquête plus approfondie a révélé que les neurones présentant de faibles niveaux de SNHG8 présentaient également des niveaux élevés de granules de stress, des complexes ARN-protéines qui se forment pour aider les cellules à survivre à des situations stressantes telles qu’une chaleur excessive ou un manque d’oxygène et à se désintégrer une fois la menace passée. Les granules de stress sont riches en tau, et c’est là que réside le danger. Si trop de granules de stress se forment ou s’ils contiennent du tau muté particulièrement sujet à l’enchevêtrement – comme c’est le cas dans les tauopathies génétiques – les granules de stress peuvent relancer le processus d’agrégation en concentrant le tau.
« Si nous pouvions d’une manière ou d’une autre cibler cette voie d’agrégation des protéines induite par le stress, nous pourrions peut-être inhiber le développement de la pathologie tau », a déclaré Bhagat.
Bhagat est revenue aux neurones humains avec des mutations tau, celles qu’elle avait développées à partir de cellules cutanées de patients atteints de tauopathie. Ces cellules présentaient des niveaux constamment faibles de SNHG8 et des niveaux élevés de granules de stress. En remplaçant le SNHG8 manquant, elle a pu réduire les niveaux de granules de stress dans ces cellules.
« C’est vraiment l’expérience qui tue », a déclaré Karch. « Cela montre que les ARNnc ont un impact sur la formation de granules de stress et que cette voie peut être ciblée pour traiter potentiellement diverses tauopathies. »
Bhagat, Karch et ses collègues travaillent à l’identification de composés susceptibles de renforcer les niveaux de SNHG8 et examinent les effets de ces composés dans des modèles animaux d’agrégation de tau et de tauopathie.
