Les chercheurs ont développé une méthode révolutionnaire appelée Zman-seq pour suivre les changements au fil du temps dans des cellules individuelles du corps. Cette méthode, qui marque les cellules avec un horodatage, a considérablement fait progresser notre compréhension de la dynamique cellulaire, en particulier dans celle de maladies comme le glioblastome. La capacité de Zman-seq à retracer l’histoire et la séquence des changements moléculaires et cellulaires offre une nouvelle perspective dans l’étude des systèmes biologiques complexes et ouvre la voie au développement de thérapies plus efficaces contre le cancer et d’autres troubles.
La technique connue sous le nom de Zman-seq révèle l’histoire des cellules, ce qui pourrait potentiellement favoriser la création de traitements innovants contre le cancer et diverses autres maladies.
Tandis que les physiciens continuent de débattre de l’affirmation d’Albert Einstein selon laquelle le temps est une illusion, les biologistes sont certains de son importance dans la compréhension de la vie en tant que système dynamique. Récemment, les biologistes ont approfondi leur compréhension des systèmes biologiques complexes. Ils y sont parvenus en utilisant des outils avancés qui permettent d’analyser de grandes quantités de données cellulaires et moléculaires et en examinant les réseaux cellulaires responsables des maladies. Cependant, ces recherches approfondies sur le comportement et l’interaction des cellules n’ont fourni que des instantanés distincts. de ce qui se passe à l’intérieur d’organismes complexes, sans tenir compte de la dimension temporelle et sans révéler la séquence des événements cellulaires.
Maintenant, dans une nouvelle étude récemment publiée dans Cellule, des chercheurs du laboratoire du professeur Ido Amit de l’Institut des sciences Weizmann ont réussi pour la première fois à développer une méthode permettant de suivre et de mesurer les changements au fil du temps dans des cellules individuelles du corps. La méthode, appelée Zman-seq (du mot hébreu zmanpour « temps »), consiste à marquer les cellules avec différents horodatages et à les suivre dans des tissus sains ou pathologiques.
Grâce à cette machine à voyager dans le temps cellulaire, les chercheurs peuvent connaître l’histoire des cellules et la durée pendant laquelle chaque cellule est restée dans le tissu, pour finalement comprendre les changements temporels moléculaires et cellulaires qui ont eu lieu dans ce tissu.
Les progrès et les limites des technologies monocellulaires
Les technologies unicellulaires, les outils qui permettent aux biologistes de comprendre ce qui se passe à l’intérieur des cellules individuelles, ont progressé considérablement ces dernières années, en grande partie grâce à la communauté dynamique de recherche sur les cellules unicellulaires dans laquelle le laboratoire d’Amit est l’un des pionniers. Grâce à ces outils, il est désormais possible d’obtenir des images haute résolution de l’évolution des maladies et de la façon dont l’organisme réagit à différents médicaments, d’identifier des populations de cellules rares, de décrypter quelles cellules interagissent entre elles et comment elles sont réparties spatialement dans un tissu. Cependant, toutes ces informations importantes équivalent à obtenir de nombreuses images fixes d’un film et à essayer d’en comprendre l’intrigue. « Savoir ce qui a précédé ce qui a précédé ne suffit pas pour déduire une causalité, mais sans cette connaissance, nous n’avons pas vraiment de chance de comprendre quelle est la cause et quel est l’effet », explique Amit.
Le développement de cette nouvelle technologie révolutionnaire a commencé avec les recherches du Dr Daniel Kirschenbaum, chercheur postdoctoral dans le laboratoire d’Amit. Kirschenbaum est né en Hongrie et a fait son doctorat en neuropathologie en Suisse, où il a étudié le glioblastome, la tumeur cérébrale la plus courante et la plus agressive. « Nous pensons habituellement au cancer comme à une croissance incontrôlée de cellules, mais en réalité, le cancer est aussi la perte de la capacité de l’organisme, et plus particulièrement de son système immunitaire, à contrôler cette croissance », dit-il. « Et lorsque vous regardez les tumeurs, une grande partie d’entre elles sont composées de cellules immunitaires dysfonctionnelles, qui représentent parfois un tiers, voire la moitié de toutes les cellules d’une tumeur. »
Le glioblastome est l’un des types de tumeurs les plus immunosuppresseurs. « Pour comprendre comment vaincre ce cancer, nous devons comprendre ce qui arrive aux cellules immunitaires lorsqu’elles pénètrent dans la tumeur et pourquoi elles perdent la capacité de combattre la tumeur et deviennent dysfonctionnelles », explique Kirschenbaum. « Idéalement, nous voudrions avoir une petite horloge sur chaque cellule nous indiquant quand elle est entrée dans la tumeur et quand les signaux et les points de contrôle qui lui ordonnent de devenir incompétentes sont activés. On pensait que cette machine à remonter le temps vers le futur était impossible à développer.
La percée s’est produite lorsque Kirschenbaum a décidé d’adopter une approche étrange. « Au lieu d’essayer de mesurer le temps dans les cellules du tissu tumoral, nous avons décidé d’essayer de marquer les cellules alors qu’elles sont encore dans le sang – avant qu’elles n’entrent dans la tumeur. En utilisant différents colorants fluorescents à différents moments, nous sommes ensuite en mesure de savoir exactement quand chaque cellule est entrée dans le tissu et depuis combien de temps elle y est restée, ce qui révèle les changements dynamiques survenus dans les cellules du tissu, par exemple, ce qui sont les différentes étapes auxquelles les cellules immunitaires deviennent dysfonctionnelles à l’intérieur de la tumeur.
Méthodologie et informations de Zman-seq
Le défi, ajoute Kirschenbaum, était de développer la manière optimale de colorer les cellules du sang à des moments précis, en veillant à ce que le colorant n’atteigne pas le tissu lui-même ou ne reste pas trop longtemps dans le sang, pouvant se mélanger au colorant suivant. Dans le même temps, le colorant devait rester sur les cellules suffisamment longtemps pour pouvoir être mesuré. Dans le cadre de l’étude, les chercheurs du laboratoire d’Amit ont montré que la méthode permet de mesurer le temps dans les cellules immunitaires de différents tissus – le cerveau, les poumons et le système digestif de modèles animaux.
Grâce à Zman-seq, Kirschenbaum et ses collègues ont pu comprendre pourquoi le système immunitaire est si dysfonctionnel dans la lutte contre le glioblastome. « Par exemple, nous avons montré que les cellules immunitaires appelées cellules tueuses naturelles, qui, comme leur nom l’indique, sont cruciales pour tuer les cellules indésirables, deviennent très rapidement dysfonctionnelles parce que la tumeur détourne leurs mécanismes de destruction – et cela se produit moins de 24 heures après leur apparition. entrée dans la tumeur. Cela explique pourquoi les tentatives thérapeutiques visant à exploiter le système immunitaire pour lutter contre le glioblastome sont si inefficaces », explique Kirschenbaum.
D’autres membres du laboratoire d’Amit du département d’immunologie systémique de Weizmann, dont le Dr Ken Xie et le Dr Florian Ingelfinger, ont contribué au développement de Zman-seq. Les collaborateurs comprenaient les immunologistes Prof. Marco Colonna de l’Université de Washington, Prof. Katayoun Rezvani de l’Université du Texas, Prof. Florent Ginhoux de l’Institut d’immunologie de Shanghai, le neuro-oncologue Dr Tobias Weiss de l’hôpital universitaire de Zurich et les biologistes computationnels Prof. Fabian J. Thèses du Centre Helmholtz de Munich et du Prof. Nir Yosef de l’Institut Weizmann.
Aujourd’hui, les chercheurs du laboratoire d’Amit développent des moyens de bloquer les points de contrôle tumoraux immuno-invalidants afin de réactiver le système immunitaire dans le glioblastome et d’autres tumeurs difficiles à traiter. De plus, ils prévoient d’adapter Zman-seq à l’étude de la dynamique temporelle des cellules du corps humain. « Par exemple, de nombreux patients atteints de cancer suivent un traitement avant une intervention chirurgicale. Nous souhaitons utiliser cette méthode pour colorer les cellules immunitaires du corps pendant cette période afin qu’après l’intervention chirurgicale, nous puissions mieux comprendre la dynamique des cellules immunitaires dans la tumeur et optimiser les traitements des patients », ajoute Kirschenbaum.
« Jusqu’à aujourd’hui, il existait de nombreuses méthodes différentes pour tenter d’analyser les données d’une seule cellule et de les organiser le long d’un axe temporel en fonction de différents paramètres. Mais ces approches étaient toutes quelque peu arbitraires dans le choix de la séquence des événements », explique Amit. « Zman-seq fournit les « faits concrets », les mesures empiriques permettant aux scientifiques de comprendre l’ordre précis des événements que subissent les cellules immunitaires et autres lorsqu’elles pénètrent dans une tumeur, et cela pourrait conduire à une réflexion complètement nouvelle sur la façon de générer des thérapies plus efficaces contre le cancer et d’autres troubles.
Les recherches du professeur Ido Amit sont soutenues par le Dwek Institute for Cancer Therapy Research ; le Centre de cancérologie intégré Moross ; l’Institut Morris Kahn d’immunologie humaine ; l’Institut de la Société Suisse de Recherche pour la Prévention du Cancer ; la Fondation familiale Elsie et Marvin Dekelboum ; l’Institut EKARD pour la recherche sur le diagnostic du cancer ; la Fondation commémorative Lotte et John Hecht et le programme scientifique collaboratif Schwartz Reisman.
Le professeur Amit est titulaire de la chaire professorale Eden et Steven Romick.
