Les chercheurs du LMU ont clarifié comment le récepteur Toll-like 7 (TLR7) de notre système immunitaire détecte l'ARN viral à l'aide d'enzymes spécifiques, soulignant ainsi son rôle dans la réponse immunitaire et la gestion des maladies auto-immunes. Crédit : Issues.fr.com
Les chercheurs du LMU ont découvert les interactions complexes entre différentes enzymes entourant le récepteur de type péage 7 (TLR7) du système immunitaire inné, qui est crucial pour la défense de notre corps contre les virus.
Le récepteur Toll-like 7 (TLR7), situé dans les cellules dendritiques de notre système immunitaire, joue un rôle crucial dans notre défense naturelle contre les virus. TLR7 reconnaît les virus monocaténaires et autres virus étrangers ARN et active la libération de médiateurs inflammatoires. Les dysfonctionnements de ce récepteur jouent également un rôle clé dans les maladies auto-immunes, ce qui rend d’autant plus important de comprendre, et idéalement de moduler, le mécanisme exact d’activation de TLR7.
Les chercheurs dirigés par le professeur Veit Hornung et Marleen Bérouti du Gene Center Munich et du département de biochimie du LMU ont désormais réussi à mieux comprendre le mécanisme d'activation complexe. Des études antérieures savaient que les molécules d'ARN complexes devaient d'abord être découpées afin que le récepteur puisse les reconnaître. En utilisant un large éventail de technologies allant de la biologie cellulaire à la microscopie électronique cryogénique, les chercheurs du LMU ont révélé comment l’ARN étranger simple brin est traité pour être détecté par TLR7. Leurs travaux ont été publiés dans la revue Immunité.
De nombreuses enzymes sont impliquées dans la reconnaissance des ARN étrangers
Au cours de l’évolution, le système immunitaire s’est spécialisé dans la reconnaissance des agents pathogènes à partir de leur matériel génétique. Par exemple, le récepteur immunitaire inné TLR7 est stimulé par l’ARN viral. Nous pouvons imaginer les ARN viraux comme de longs fils de molécules, beaucoup trop gros pour être reconnus comme ligands du TLR7. C'est là qu'interviennent les nucléases – des outils de coupe moléculaire qui coupent le « fil d'ARN » en petits morceaux.
Les endonucléases coupent les molécules d'ARN par le milieu comme des ciseaux, tandis que les exonucléases coupent le fil d'un bout à l'autre. Ce processus génère divers extraits d’ARN, qui peuvent désormais se lier à deux poches différentes du récepteur TLR7. Ce n’est que lorsque les deux poches de liaison du récepteur sont occupées par ces morceaux d’ARN qu’une cascade de signalisation se met en mouvement, qui active la cellule et déclenche un état d’alarme.
Les chercheurs ont découvert que la reconnaissance de l'ARN par TLR7 nécessite l'activité de l'endonucléase RNase T2 fonctionnant en conjonction avec les exonucléases PLD3 et PLD4 (phospholipase D3 et D4). « Bien que l'on sache que ces enzymes peuvent dégrader les ARN », explique Hornung, « nous avons maintenant démontré qu'elles interagissent et activent ainsi TLR7 ».
Équilibrer le système immunitaire
Les chercheurs ont également découvert que les exonucléases PLD jouent un double rôle au sein des cellules immunitaires. Dans le cas du TLR7, ils ont un effet pro-inflammatoire, tandis que dans le cas d'un autre récepteur TLR, le TLR9, ils ont un effet anti-inflammatoire. « Ce double rôle des exonucléases PLD indique un équilibre finement coordonné pour contrôler les réponses immunitaires appropriées », explique Bérouti. « La promotion et l'inhibition simultanées de l'inflammation par ces enzymes pourraient constituer un mécanisme de protection important pour prévenir les dysfonctionnements du système. » Le rôle que d'autres enzymes pourraient jouer sur cette voie de signalisation et la question de savoir si les molécules impliquées conviennent comme structures cibles pour les thérapies font l'objet de recherches plus approfondies.
