Même entendre l'expression «la maladie de Huntington» rendra une pièce soudainement sombre. Ainsi, la joie qui a accompagné une annonce récente des résultats d'une thérapie génique expérimentale pour les maladies mortelles a signalé un sentiment d'espoir inconnu.
Dans un petit essai clinique, les injections cérébrales d'un virus qui codes pour un minuscule segment d'ARN peuvent avoir empêché la formation des protéines voyoues qui rendent le Huntington si dévastateur. Les premiers résultats, annoncés le 24 septembre dans un communiqué de presse, montrent que sur trois ans, le traitement a ralenti la progression de Huntington jusqu'à 75%. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un remède, le traitement pourrait potentiellement donner aux gens vivant avec la maladie de Huntington, qui pourrait autrement faire face à un handicap et à la mort précoces, le don de nombreuses années de vie.
«Nous faisons de la science parce que c'est intéressant et important, mais nous sommes également dans ce jeu pour sauver nos amis et notre famille d'un sort horrible», explique Ed Wild, neurologue à l'University College de Londres. «C'est la chose la plus significative, en regardant mes amis dans les yeux et [saying]«Nous l'avons fait.»
La maladie de Huntington n'a actuellement pas de traitements ou de remèdes efficaces. Il est relativement rare, affectant environ 7 personnes sur 100 000, et est le résultat d'une mutation dans un seul gène, appelé de manière appropriée Huntingtin. Dans la maladie, que le gène n'est muté de seulement une seule manière, ce qui fait grandir le front de la protéine résultante, explique Russell Snell, généticien de l'Université d'Auckland en Nouvelle-Zélande qui n'a pas été impliqué dans l'étude.
Cette huntingtine élargie est une protéine devenue toxique. Il regroupe dans le cerveau et tue les cellules en grande partie dans les zones cérébrales cruciales pour les mouvements volontaires. Les patients se retrouvent avec des mouvements involontaires croissants, une raideur, des difficultés à parler et à avaler et à un déclin cognitif. Huntington est génétiquement dominant – il ne faut qu'une seule copie du gène défectueux pour le provoquer – de sorte que la progéniture d'un patient a 50% de chances d'hériter de la maladie.
Wild et ses collègues, travaillant avec la société pharmaceutique néerlandaise Uniqure, ont utilisé des microARN – de minuscules segments d'ARN qui peuvent déclencher des machines pour décomposer l'ARN de Huntingtin avant de se transformer en protéines. Certains autres essais ont essayé simplement d'injecter certains de ces ARN, mais n'ont pas réussi, peut-être parce qu'ils ont été injectés dans le liquide céphalo-rachidien et n'ont pas pu infiltrer les bonnes zones du cerveau.
Cette fois, les scientifiques les ont injectés directement dans le cerveau, emballés à l'intérieur d'un vecteur viral bien étudié. Le virus «infecterait» les neurones dans le cerveau avec l'ARN, et «il reprogramme essentiellement le neurone pour devenir une usine d'une molécule qui lui dit de ne pas faire de la protéine Huntingtin», explique Wild.
Au cours d'une intervention chirurgicale de 12 à 18 heures, 17 patients présentant des symptômes précoces de la maladie de Huntington ont reçu des injections de charge utile virale en trois endroits de chaque côté des zones cérébrales pertinentes. L'équipe de recherche a ensuite évalué 12 de ces patients pendant 36 mois, testant leurs scores motrices, leur attention, leur mémoire de travail et dans quelle mesure ils pouvaient se passer de leur vie quotidienne. «C'était héroïque, vraiment, au nom des patients et au nom des médecins», explique Snell.
Le traitement n'a pas arrêté la progression de la maladie. Mais par rapport aux patients qui n'ont pas reçu le traitement, ceux qui reçoivent la dose la plus élevée du traitement ont vu une moyenne de 75% en moins de leurs symptômes cognitifs et moteurs sur 36 mois.
Un patient est un ancien professionnel des technologies de l'information qui a dû arrêter le travail en raison de ses symptômes. «Environ un an après avoir reçu la thérapie génique, il a pu retourner au travail», explique Wild. Au cours de ses 20 années de recherche, dit Wild, c'est le seul patient qu'il a vu qui pourrait le faire. Mais d'autres qui s'attendaient à être en fauteuil roulant «marchent encore».
Leurs symptômes semblent presque se stabiliser, explique David Rubinsztein, neuroscientifique de l'Université de Cambridge qui n'a pas été impliqué dans l'étude. Bien que ce soit un petit nombre de patients, « à sa valeur nominale, je pense que c'est assez prometteur. »
Wild et ses collègues ont également suivi une mesure des lésions des cellules nerveuses dans le liquide céphalorachidien des patients, des niveaux d'une protéine appelée chaîne légère du neurofilament. Les chiffres ont augmenté immédiatement après le traitement, dit-il – attendu après une chirurgie du cerveau invasive – mais a ensuite chuté. Bien que les évaluations des personnes de leurs symptômes puissent être soumises à un effet placebo, dit Wild, les neurofilaments ne le sont pas. «Et en troisième année, cette chute de la ligne de base a été maintenue, ce qui est formidable.»
L'étape suivante est en cours: recruter plus de patients pour des essais multicentriques et travailler pour réduire le pic de neurofilament juste après la chirurgie.
Ces plus grands essais sont nécessaires, dit Rubinsztein, et bien que les données soient envoyées à la Food and Drug Administration des États-Unis dans l'espoir d'approbation, les résultats actuels n'ont pas été publiés ou évalués par des pairs. S'il est approuvé, le traitement sera coûteux, chaque dose doit être faite en laboratoire. « On peut diriger une ligne moyenne », dit-il, entre l'enthousiasme et la prudence. Mais «si c'était mon expérience, je serais sur la lune.»
La thérapie ne sera disponible que et tant que les résultats ne seront pas examinés par des pairs et que le traitement est approuvé par des organismes gouvernementaux comme la US Food and Drug Administration, accepte Anne Rosser, neurologue à l'Université Cardiff au Pays de Galles qui a aidé à mener l'essai. Un autre défi important est la chirurgie approfondie nécessaire pour fournir le traitement. «Il sera nécessaire de travailler sur les meilleures façons de faire cette opération plus rapidement», dit-elle. «Nous travaillons déjà sur ce défi.»
Les résultats positifs continus sont importants au-delà de la maladie de Huntington, dit Rubinsztein. «Le microARN est facile à livrer parce qu'il est petit. Cela vous donne donc de nombreuses possibilités» pour des traitements potentiels pour d'autres maladies neurodégénératives, y compris la Parkinson. D'autres thérapies utilisant des vecteurs viraux ont déjà été approuvées pour des maladies rares telles que la carence en larboxylase en acide aminé L (AADC) aromatique.
Snell a exprimé son plaisir que la société ait publié des résultats même sous forme préliminaire. «Il ne s'agit pas des geeks scientifiques américains», explique Snell, qui a déchiré en partageant sa réaction aux résultats. «Il s'agit des familles, des personnes courageuses qui ont rejoint ce procès.»
