Des chercheurs de l’Université Rockefeller ont développé TrackerSci, une méthode révolutionnaire pour suivre le développement et le vieillissement des cellules cérébrales, qui pourrait révolutionner la compréhension des maladies neurologiques et du vieillissement. Cette technique a révélé des changements dans la production cellulaire dans les cerveaux vieillissants et a des applications plus larges pour étudier la dynamique cellulaire dans divers organes.
TrackerSci est un nouvel outil permettant de suivre le développement et le vieillissement des cellules cérébrales, offrant de nouvelles informations sur les changements cellulaires au cours d’une vie et des applications potentielles dans diverses études sur les organes.
Les crèches des hôpitaux placent régulièrement des bandes souples autour des minuscules poignets des nouveau-nés qui contiennent des informations d’identification importantes telles que le nom, le sexe, la mère et la date de naissance. Les chercheurs de l’Université Rockefeller adoptent la même approche avec les cellules cérébrales des nouveau-nés, mais ces nouveau-nés conserveront leurs étiquettes d’identification à vie, afin que les scientifiques puissent suivre leur croissance et leur maturation, afin de mieux comprendre le processus de vieillissement du cerveau.
Avancées dans le suivi des cellules
Comme décrit dans un nouvel article de la revue Cellule, la nouvelle méthode développée par le généticien Rockefeller Junyue Cao et ses collègues s’appelle TrackerSci (prononcé « ciel »). Cette approche peu coûteuse et à haut débit a déjà révélé que même si les cellules nouveau-nées continuent d’être produites tout au long de la vie, les types de cellules produites varient considérablement selon les âges. Ce travail révolutionnaire, dirigé par les co-auteurs Ziyu Lu et Melissa Zhang du laboratoire de Cao, promet d’influencer non seulement l’étude du cerveau, mais également des aspects plus larges du vieillissement et des maladies dans le corps humain.
« La cellule est l’unité fonctionnelle de base de notre corps, donc les changements dans la cellule sont à l’origine de pratiquement toutes les maladies et du processus de vieillissement », explique Cao, chef du Laboratoire de génomique unicellulaire et de dynamique des populations. « Si nous pouvons caractériser systématiquement les différentes cellules et leur dynamique à l’aide de cette nouvelle technique, nous pourrons obtenir une vision panoramique des mécanismes de nombreuses maladies et de l’énigme du vieillissement. »
Rare et puissant
De nouvelles cellules sont produites en permanence dans le cerveau des mammifères adultes, un processus critique associé à la mémoire, à l’apprentissage et au stress. Ils se développent à partir de cellules progénitrices, descendants de cellules souches adultes qui se différencient en types cellulaires spécialisés.
Cependant, la manière dont ce processus se déroule est largement inconnue, à la fois en raison des limitations technologiques et de la rareté des cellules. Trouver des cellules progénitrices dans le cerveau est un travail d’aiguille dans une botte de foin ; chez les mammifères, ils ne représentent que 0,5 pour cent de toutes les cellules cérébrales. Ce chiffre chute à 0,1 % aux stades ultérieurs de la vie, une tendance à la baisse due à l’instabilité cellulaire, une caractéristique essentielle de la maladie et du vieillissement.
Cao étudie comment les tissus et les organes maintiennent des populations de cellules stables, une caractéristique de la santé. Lui et son équipe ont donc voulu étudier comment différentes populations cellulaires se développent et si ces cellules neuronales variées déclinent de la même manière ou empruntent des chemins différents. Suivre leur durée de vie cellulaire de la naissance à la maturité révélerait non seulement les différences, mais aussi le moment où elles apparaissent.
Son laboratoire se spécialise dans l’optimisation des méthodes de séquençage unicellulaire, une approche d’analyse de plus en plus populaire axée sur l’expression génétique et la dynamique moléculaire des cellules individuelles. Le groupe de Cao utilise l’indexation combinatoire, une technique sophistiquée mais rentable qui permet l’analyse simultanée de millions de cellules. Cette méthode marque de manière unique les molécules cellulaires avec des codes-barres distincts qui correspondent à l’assemblage moléculaire unique de chaque cellule. Avec TrackerSci, Cao et ses collègues ont encore affiné cette technique. Cette amélioration permet le marquage et le suivi méticuleux de la dynamique des cellules progénitrices rares dans les organes de mammifères.
« C’est comme une carte d’identité et GPS tracker combiné », dit Cao.
Vieillissement cérébral : des changements cellulaires surprenants
Pour la présente étude, les chercheurs ont analysé plus de 10 000 cellules progénitrices nouveau-nées provenant de cerveaux entiers de souris couvrant trois âges (jeunes, matures et âgés) avec une molécule synthétique connue sous le nom de 5-éthynyl-2-désoxyuridine (EdU). À mesure que ces cellules nouveau-nées se différenciaient, proliféraient et se dispersaient, EdU continuait à étiqueter leurs cellules. ADN, fonctionnant comme un tracker GPS. Cette technique innovante a permis aux chercheurs d’analyser des dizaines de milliers d’expressions génétiques et les paysages chromatiniens de ces cellules nouveau-nées à mesure qu’elles se transformaient en familles de types cellulaires dotés de différentes fonctions moléculaires.
« Nous avons pu quantifier les taux de prolifération cellulaire et de différenciation de nombreux types de cellules dans l’ensemble du cerveau en une seule expérience, ce qui n’était pas possible avec les approches conventionnelles », explique Cao. « Ceux-ci ne capturent que des informations statiques : l’état moléculaire actuel d’une cellule à un moment donné. Mais TrackerSci capture des informations dynamiques au fil du temps. C’est comme si d’autres méthodes prenaient des instantanés et tournaient un film.
Des personnages clairs – et surprenants – sont ressortis de ces films. Le plus frappant est qu’il y a eu des changements radicaux dans le type de cellules générées, en fonction de l’âge de la souris.
Par exemple, le nombre de progéniteurs qui deviennent des neurones, les cellules communicatives essentielles du cerveau, est plus élevé dans les cerveaux jeunes. Il en va de même pour toute une série de cellules gliales, qui créent un environnement stable pour les neurones en les enveloppant, en leur fournissant des nutriments et en les défendant contre les agents pathogènes, autant d’éléments importants pour un organe jeune et encore en développement.
L’inverse est vrai dans le cerveau des personnes âgées. Les cellules progénitrices deviennent rarement des neurones ou des cellules gliales ; en fait, pratiquement tous les types de cellules cérébrales s’effondrent. Les plus perdus sont les neuroblastes du gyrus denté, essentiels à la création de neurones dans l’hippocampe, une région liée à la mémoire et à des maladies comme Alzheimer. Par rapport au cerveau adulte, le nombre de ces cellules est divisé par 16 dans le cerveau âgé.
Au lieu de cela, les cellules immunitaires et les microglies, une sorte de macrophage, prolifèrent dans le cerveau vieillissant. Mais plutôt que de protéger le cerveau, elles se transforment en un état cellulaire inflammatoire spécifique au vieillissement, et ces cellules sont produites à un rythme plus élevé. En bref, le cerveau vieillissant crée davantage de cellules qui créent davantage de problèmes pour le cerveau vieillissant.
La science est la limite
Cao dit que TrackerSci pourrait être utilisé pour suivre la capacité de régénération de nombreux organes.
« Nous ne sommes pas un laboratoire cérébral », note-t-il. « Nous avons également testé le protocole de profilage des cellules progénitrices dans les poumons, le côlon, le pancréas et de nombreux organes différents. »
D’autres organes ont des proportions de cellules progénitrices bien plus élevées que le cerveau ; Les progéniteurs nouveau-nés représentent par exemple plus de 20 pour cent des cellules du côlon. Il y a quelques années, Cao a démontré le potentiel d’analyse de la dynamique des populations cellulaires dans le développement fœtal humain en créant un atlas cellulaire utilisant une méthode d’indexation combinatoire similaire.
TrackerSci est l’une des nombreuses techniques de séquençage unique récemment apparues dans le laboratoire de Cao. Un autre, appelé PerturbSci-Kinetics, développé par l’étudiant diplômé Zihan Xu, décode le réseau de régulation à l’échelle du génome qui sous-tend ARN dynamique temporelle en couplant la génomique unicellulaire évolutive avec des perturbations génétiques à haut débit ou des manipulations pouvant influencer la fonction des gènes. La méthode a été récemment décrite dans un article paru dans Biotechnologie naturelle.
