Lorsqu'un régulateur de protéines clés compose les mécanismes de réparation de l'ADN, nos cellules accumulent plus de mutations, ce qui peut nous faire vieillir plus rapidement
Une explication de la raison pour laquelle nous vieillissons est l'accumulation de mutations dans l'ADN des cellules
Une touffe de protéines semble être en charge du niveau de réparation de l'ADN qui se déroule dans notre corps, déterminant à quelle vitesse les mutations s'accumulent dans nos cellules au cours d'une vie – et pourraient donc affecter notre taux de vieillissement et notre durée de vie.
«C'est un prédicteur très fiable de votre durée de vie, au sein des humains et au sein d'autres animaux», explique Trey Ideker à l'Université de Californie à San Diego. Son équipe espère trouver des médicaments qui augmentent la durée de vie en améliorant les niveaux de réparation de l'ADN.
D'autres chercheurs disent que la preuve que ce complexe protéique – un groupe de deux ou plusieurs protéines qui interagisse physiquement pour remplir une fonction biologique spécifique – affecte les taux de mutation est convaincant, mais que plus de travail est nécessaire pour confirmer le lien avec le vieillissement et la longévité.
Quant à savoir pourquoi nous vieillissons, une explication est que c'est le résultat de l'accumulation de mutations dans l'ADN des cellules. À mesure que ceux-ci s'accumulent, de plus en plus de machines cellulaires deviennent défectueuses, conduisant à des problèmes en cascade.
Les cellules ont l'équivalent des équipes de réparation qui sortent et réparent l'ADN cassé, mais il n'y en a pas toujours assez – c'est-à-dire que le niveau de réparation de l'ADN varie, ce qui est probablement principalement dû à la génétique.
Maintenant, l'équipe d'Ideker a assemblé plusieurs éléments de preuve qui suggèrent qu'un complexe protéique appelé Dream est un maître régulateur qui détermine ce niveau de réparation – une sorte de boss pour les équipes de réparation. Chaque complexe – qui peut exister dans de nombreuses copies identiques dans chaque cellule – est formée par la réception de plusieurs protéines différentes, le rêve de l'acronyme se référant aux noms des composants.
Le rêve était initialement pensé contrôler la division cellulaire, mais il s'avère qu'il désactive également des centaines de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, y compris le BRCA2 gène qui augmente le risque de cancer du sein lorsqu'il est muté.
L'équipe d'Ideker a d'abord développé une mesure de l'activité de rêve en examinant plus de 300 gènes qu'il contrôle, avec une activité génétique plus faible, ce qui signifie une activité de rêve plus élevée. « Ce que cette étude essaie de montrer hors de l'ombre d'un doute, c'est que le rêve élevé (activité) est mauvais pour le vieillissement et la longévité, et un faible rêve est bon pour la longévité », dit-il.
En utilisant des données d'études d'autres groupes de plus de 100 000 cellules de souris de divers tissus, les chercheurs ont ensuite montré que les cellules ayant une activité de rêve plus élevée ont plus de mutations. Ensuite, ils ont analysé les données de 92 espèces de mammifères, trouvant un lien fort entre une faible activité de rêve et une durée de vie maximale plus longue.
Dans une autre partie de leur expérience, les chercheurs ont analysé les données des études sur les cellules de 90 personnes, dont 80 avec la maladie d'Alzheimer, trouvant un lien entre l'activité du rêve et le risque de la maladie.
Ils ont également des souris génétiquement conçues pour manquer de rêve. Cela a été très difficile – non seulement chaque protéine composante a son propre rôle, le rêve dans son ensemble a une fonction importante dans la division cellulaire en début de développement, ce qui signifie que les souris qui n'en manquent pas ne survivent pas.
Pour contourner cela, l'équipe a éliminé le rêve lorsque les souris avaient 8 semaines, en utilisant un système génétique déclenché par un médicament. Les souris knockout avaient moins de mutations que les souris non modifiées après leur mort de vieillesse – par exemple, ils avaient 20% de suppressions et d'insertions en moins dans leurs cellules cérébrales. Les souris à élimination directe ne vivaient plus, mais Ideker dit que cela est à voir avec la façon dont ils ont été modifiés. «Cela ne montre aucun allongement significatif de la longévité, mais la conception expérimentale était tout simplement erronée de regarder cela», dit-il. «Nous devons maintenant faire l'expérience correctement, où nous pouvons associer cela à l'extension de la durée de vie.»
Malgré cela, Ideker pense que les preuves combinées indiquent une image claire. « Ce que nos résultats montrent, c'est que le rêve est un acteur clé du vieillissement, et certainement dans l'accumulation de mutation à vie », dit-il.
«Ce sont des résultats nouveaux et importants», explique João Pedro de Magalhães à l'Université de Birmingham au Royaume-Uni. «Leurs données de souris montrent la causalité entre les niveaux de rêve et de mutation.» Mais les chercheurs n'ont pas démontré de lien causal avec le vieillissement, dit-il. « Pour ce faire, ils devraient montrer que les souris avec des niveaux de mutations plus faibles vivent plus longtemps, ce que personne n'a fait jusqu'à présent. »
C'est pourquoi l'idée que l'accumulation de mutations est un facteur clé dans le vieillissement reste à établir. Les partisans de l'idée, comme Ideker, soulignent que des conditions comme la progeria, où les gens vieillissent prématurément, impliquent un manque de réparation de l'ADN. D'autres, dont De Magalhães, indiquent un manque de preuves que l'accumulation de mutation est un facteur de vieillissement normal, en plus d'augmenter le risque de cancer.
Même si le complexe de rêves joue un rôle causal dans le vieillissement, ses multiples fonctions rendront difficile le développement de traitements. «Il se peut que la perte de fonction de rêve complète complète, comme nous, soit trop extrême», explique Zane Koch, membre de l'équipe, également à l'UCSD. «L'inhibition partielle des rêves peut être la zone Goldilocks où une extension de durée de vie peut être vue.»
