La découverte que le vieillissement cérébral peut être motivé par des usines de protéines coincées pourrait conduire à de meilleures façons de nous aider à rester vif à mesure que nous vieillissons
Un ribosome (au centre) produisant une protéine (rouge) à partir de l'ARNm. Les brins violets foncés représentent l'ARN de transfert, qui sont également impliqués dans la production de protéines
Nous avons peut-être découvert une cause fondamentale du vieillissement cellulaire qui sous-tend de nombreux autres processus de vieillissement dans les cellules.
Une étude du cerveau des poissons d'eau douce appelée Killifish a montré que, à mesure qu'ils vieillissent, les usines de fabrication de protéines dans les cellules commencent à brouiller tout en faisant une classe clé de protéines, provoquant un cycle vicieux de déclin.
La découverte pourrait conduire à de nouvelles façons de lutter contre le vieillissement cérébral, explique Alessandro Celerino à l'Institut Leibniz sur le vieillissement en Allemagne. «Nous parlons principalement de l'amélioration de la cognition ou de la prévention de la décroissance cognitive, plutôt que de l'augmentation de la durée de vie», dit-il.
Les recettes de fabrication de protéines sont stockées dans l'ADN dans nos cellules. Lorsqu'une protéine est nécessaire, les copies de ces recettes sont transcrites dans une sorte de molécule appelée ARNm.
Les copies d'ARNm sont éditées ou épissées, et envoyées dans des usines de fabrication de protéines appelés ribosomes, qui se lient aux molécules d'ARNm et se déplacent le long d'eux, en lisant les codons à trois lettres et en les traduisant dans une séquence d'acides aminés qui composent la protéine.
Normalement, plus il y a de copies d'ARNm, plus une protéine est produite. Mais un nombre croissant d'études ont montré que, à mesure que les cellules humaines vieillissent, cette corrélation se décompose, de sorte que la production d'une protéine peut diminuer malgré aucune réduction de la quantité d'ARNm.
Celerino et son équipe ont peut-être découvert pourquoi cela se produit en étudiant les ribosomes dans le cerveau du kilfish à mesure qu'ils vieillissent. Les chercheurs ont utilisé une technique qui leur a permis de prendre un instantané de la distance à laquelle chaque ribosome avait déplacé le long de l'ARNm à laquelle il était lié.
Ce qu'ils ont constaté, c'est que, comme le cerveau du Killifish vieillit, il y avait beaucoup plus de ribosomes liés aux codons spécifiant les acides aminés arginine et lysine que ce ne serait prévu par hasard. Cela signifie que les ribosomes bloquent ces codons, ce qui a arrêté la production avant la fin de la protéine.
L'arginine et la lysine sont toutes deux des acides aminés chargés positivement qui sont abondants dans les protéines qui se lient à l'ADN ou à l'ARN, qui sont tous deux chargés négativement. Cela signifie que ce sont ces protéines de liaison à l'ADN et à l'ARN qui sont les plus susceptibles d'être affectées par le décrochage.
C'est un problème, car ces protéines exercent des fonctions clés, comme la fabrication d'ARN, l'épissage d'ARN, la réparation des dommages à l'ADN, etc.
«On sait qu'avec le vieillissement, il y a des dommages à l'ADN, il y a moins de production d'ARN, il y a moins d'épissage, il y a moins de production de protéines», explique Celerino. « Ce que nous suggérons, c'est que ce phénomène de stalling de ribosomes relie toutes ces différentes caractéristiques du vieillissement. »
De plus, les ribosomes eux-mêmes contiennent des protéines de liaison à l'ARN, dit-il. « Il y a donc ce cycle vicieux par lequel il y a du stalling sur les ARNm qui codent pour les protéines ribosomales, ce qui entraîne une production de ribosomes, ce qui entraîne une synthèse moins des protéines. »
La grande question est maintenant de savoir si le stalling ribosomal se produit dans le cerveau humain. Plus tôt cette année, Gene Yeo à l'Université de California San Diego a montré que les protéines de liaison à l'ARN se sont épuisées dans les neurones humains à mesure qu'ils vieillissent. Dans cette mesure, ses conclusions sont en accord avec cellerino, dit-il, mais la cause n'est pas encore claire. «Nous déterminons pourquoi les protéines de liaison à l'ARN sont modifiées.»
Si les résultats s'appliquent aux personnes, cela pourrait conduire à de nouveaux traitements pour les conditions cérébrales liées à l'âge. À Killifish, le stalling des ribosomes déclenche également un signal d'alarme qui produit une réponse inflammatoire. «L'activation constante de cette voie provoque une inflammation chronique», explique Celerino. « L'inflammation chronique est un facteur très important dans le vieillissement, en particulier dans le cerveau. »
Il existe des médicaments expérimentaux qui peuvent bloquer cette voie de signalisation et peuvent donc aider à éviter de telles conditions, explique Celerino.
«Mais pour la durée de vie, il est trop tôt pour vraiment dire quoi que ce soit», dit-il. En effet, la raison pour laquelle les ribosomes commencent à calculer sur certains acides aminés n'est pas encore compris, et il n'est pas non plus clair si le même processus de décrochage se produit dans tous les organes.
