Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont découvert un nouveau rôle du gène SYNGAP1 dans la mémoire et l'apprentissage, montrant son importance au-delà de l'activité enzymatique pour inclure des fonctions d'échafaudage au niveau des synapses. Cette découverte, qui révèle le double rôle du gène dans la régulation de la force et de la plasticité synaptiques, pourrait conduire à de meilleurs traitements pour les enfants atteints de troubles neurodéveloppementaux liés aux mutations SYNGAP1.
La recherche sur les souris pourrait orienter la recherche de traitements contre les troubles du développement cérébral chez les enfants présentant des mutations du gène SYNGAP1.
Les neuroscientifiques de Johns Hopkins Medicine ont découvert une fonction jusqu'alors inconnue du SYNGAP1 gène, un ADN séquence qui contrôle la mémoire et l’apprentissage chez les mammifères, y compris les souris et les humains.
La découverte, récemment publiée dans Sciencepeut affecter le développement de thérapies conçues pour les enfants atteints SYNGAP1 mutations, qui présentent une gamme de troubles du développement neurologique marqués par une déficience intellectuelle, des comportements de type autistique et l'épilepsie.
En général, SYNGAP1ainsi que d'autres gènes, contrôlent l'apprentissage et la mémoire en fabriquant des protéines qui régulent la force des synapses, les connexions entre les cellules cérébrales.
Auparavant, disent les chercheurs, le SYNGAP1 On pensait que ce gène fonctionnait exclusivement en codant pour une protéine qui se comporte comme une enzyme, régulant les réactions chimiques qui conduisent à des modifications de la force des synapses. Maintenant, disent les scientifiques, leurs expériences sur la souris montrent que la protéine codée par le gène peut également fonctionner davantage comme une protéine dite d'échafaudage qui régule la plasticité synaptique, ou comment les synapses deviennent plus fortes ou plus faibles avec le temps, indépendamment de son activité enzymatique. La protéine SynGAP semble agir comme un gestionnaire de trafic, disent-ils, dirigeant où et quelles protéines cérébrales se trouvent au niveau des synapses.
Découverte et expérimentation
Avec son équipe, Richard Huganir, Ph.D., professeur émérite Bloomberg de neurosciences et de sciences psychologiques et cérébrales et directeur du département de neurosciences Solomon H. Snyder de la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins, a isolé pour la première fois le SYNGAP1 gène en 1998.
Les protéines SynGAP sont très abondantes au niveau synapseexplique Huganir, et on a longtemps pensé que le rôle principal de SynGAP était de déclencher des réactions chimiques enzymatiques qui régulent la force des synapses.
Mais, en travaillant avec la protéine SynGAP, Huganir et d’autres ont commencé à voir que les protéines SynGAP ont une propriété étrange lorsqu’elles interagissent avec la principale protéine d’échafaudage synaptique, PSD-95. Ils se transforment en gouttelettes liquides.
« Pour une protéine enzymatique, cette transformation structurelle est inhabituelle », explique Huganir.
Neurone montrant SynGAP (vert) se liant au PSD-95 au niveau des synapses. Crédit : Yoichi Araki et Rick Huganir, Johns Hopkins Medicine
Pour démêler et comprendre le but de la transformation liquide particulière de SynGAP, Huganir, l'instructeur en neurosciences Yoichi Araki et l'équipe de recherche de Huganir à Johns Hopkins ont conçu des expériences sur les neurones dans lesquelles ils ont inséré des mutations dans le domaine dit GAP du SYNGAP1 gène qui supprimerait la fonction enzymatique de SynGAP sans affecter sa structure.
L'équipe de Johns Hopkins a découvert que, même sans activité enzymatique, la synapse fonctionnait normalement, ce qui suggère que la propriété structurelle à elle seule est très importante pour le fonctionnement de SynGAP.
L’équipe de recherche a ensuite effectué le même type de génie génétique chez la souris pour supprimer la fonction enzymatique de SynGAP et a trouvé des résultats similaires : les synapses se comportaient normalement, sans problèmes de plasticité synaptique, et les souris n’avaient aucune difficulté à apprendre et à mémoriser les comportements. L'équipe de recherche affirme que cela indique que la propriété structurelle de SynGAP était suffisante pour un comportement cognitif normal.
Double fonction de SynGAP et implications pour la thérapie
Pour comprendre comment la structure de SynGAP régule les synapses, les scientifiques ont analysé les synapses de plus près pour découvrir que la protéine SynGAP était en compétition avec la liaison des complexes récepteur AMPA/TARP, un ensemble de protéines de neurotransmetteurs qui renforcent les synapses, et avec la protéine d'échafaudage PSD-95.
Les expériences suggèrent qu'au repos, SynGAP se lie étroitement au PSD-95, ne lui permettant pas de se lier à d'autres protéines de la synapse. Cependant, au cours de la plasticité synaptique, de l’apprentissage et de la mémoire, la protéine SynGAP s’est déconnectée du PSD-95, a quitté la synapse et a permis aux complexes récepteurs de neurotransmetteurs de se lier au PSD-95. Cela a rendu la synapse plus forte et augmenté la transmission entre les cellules cérébrales.
« Cette séquence se produit sans l'activité catalytique typique de SynGAP », explique Huganir. Au contraire, SynGAP corralise le PSD-95 lorsqu'il y est lié, mais lorsque SynGAP quitte cette synapse, le PSD-95 est ouvert pour se lier aux complexes récepteur AMPA/TARP.
Chez les enfants porteurs de mutations SynGAP, environ la moitié du nombre de protéines SynGAP se trouvent dans la synapse. Avec moins de protéines SynGAP, le PSD-95 peut se lier davantage aux complexes récepteur AMPA/TARP, modifiant ainsi les connexions neuronales et créant une activité accrue des cellules cérébrales caractéristique des crises d'épilepsie courantes chez les enfants porteurs de mutations SynGAP.
Huganir dit que les deux fonctions de SynGAP – l’action enzymatique et l’action de « gestion du trafic » d’une protéine d’échafaudage – pourraient désormais être importantes dans la recherche de traitements pour les troubles du développement neurologique liés à SynGAP. Leurs recherches suggèrent également que cibler une seule fonction de SynGAP pourrait ne pas suffire à avoir un impact significatif.
Outre Araki et Huganir, les scientifiques de Johns Hopkins qui ont rédigé le rapport sur la recherche sont Kacey Rajkovich, Elizabeth Gerber, Timothy Gamache, Richard Johnson, Thanh Hai Tran, Bian Liu, Qianwen Zhu, Ingie Hong et Alfredo Kirkwood.
Le financement de la recherche a été assuré par le Instituts nationaux de la santé (R01MH112151, R01NS036715, T32MH015330) et le Fonds de recherche SynGAP.
