Une étude menée sur 20 ans a montré que, tout comme la photocopie des photocopies, le clonage ne produit pas de copies parfaites – avec de grandes implications pour l'agriculture, la conservation et la désextinction.
Les souris ne peuvent être clonées à plusieurs reprises que pendant une période limitée
Un clone est censé être une copie génétiquement identique, mais une étude extraordinaire menée sur 20 ans a montré que ce n'est pas le cas. Il révèle que les clones ont de nombreuses mutations supplémentaires et que, si vous continuez à cloner des clones, celles-ci atteignent des niveaux mortels. Les résultats ont des implications pour l'utilisation du clonage dans l'agriculture et pour la sauvegarde des animaux en voie de disparition, y compris les efforts visant à recréer des espèces disparues, ainsi que pour l'utilisation potentielle de la technologie du clonage chez l'homme.
La grande question est de savoir pourquoi il y a autant de mutations dans les clones. Il se pourrait simplement que les cellules du corps adulte qui sont clonées accumulent plus de mutations que les ovules ou les spermatozoïdes. Mais Teruhiko Wakayama, de l'Université Yamanashi au Japon, pense que le processus de clonage lui-même pourrait être à l'origine d'au moins certains d'entre eux. « Malheureusement, alors que l'on pensait autrefois que les clones étaient identiques à l'original, il est devenu clair que ce n'est pas le cas, ce qui suggère qu'il pourrait y avoir des problèmes avec leur utilisation », dit-il. « À l’avenir, nous devons démontrer que les mutations résultant du clonage ne posent pas de problèmes. »
Le clonage de mammifères était autrefois considéré comme impossible car, à mesure que les cellules du corps se développent et se spécialisent, diverses balises chimiques qui contrôlent l'activité des gènes sont ajoutées ou supprimées de certaines parties du génome. L’ADN des cellules cutanées, par exemple, est « programmé » pour fabriquer des cellules cutanées. Mais la naissance de la brebis Dolly, en juillet 1996, a montré que transférer le noyau d'une cellule adulte dans un œuf vide pouvait reprogrammer son génome et permettre à l'œuf de se développer. Peu de temps après, Wakayama crée Cumulina, la première souris clonée, née en octobre 1997.
Pour tester l'efficacité de la méthode de clonage de souris de son équipe, Wakayama a commencé en 2005 à cloner des clones. « Tout comme la copie d'un tableau entraîne une qualité d'image inférieure, je voulais vérifier comment les clones se comparent à l'original », dit-il.
En 2013, lui et ses collègues ont annoncé avoir cloné à plusieurs reprises des clones sur 25 générations successives, générant plus de 500 souris à partir du donneur d'origine. « Les souris clonées produites dans nos expériences ne présentaient aucune anomalie physique dans aucune génération, vivaient aussi longtemps que des souris normales et étaient en bonne santé », explique Wakayama.
Ce succès n'a cependant pas été obtenu avec d'autres espèces : il existe encore un taux élevé de problèmes de santé chez les chiens clonés et personne n'a encore cloné de primate à partir d'une cellule adulte. Mais chez la souris, Wakayama pensait que le clonage répété pouvait se poursuivre indéfiniment. Pourtant, à mesure que son équipe poursuivait ses expériences, le taux de réussite chuta jusqu'à ce qu'à la 58e génération, aucun des clones n'ait survécu.
Pour découvrir pourquoi, l’équipe a séquencé les génomes de 10 souris de différentes générations. Cela a révélé qu’il y avait en moyenne plus de 70 mutations par génération de clones, soit trois fois plus que chez un groupe témoin de souris qui se reproduisaient naturellement. En particulier, des mutations à grande échelle ont commencé à se développer chez les souris clonées après la 27e génération, avec finalement la perte d’un chromosome X entier.
L’explication pourrait simplement être que les animaux ont développé des moyens de protéger les spermatozoïdes et les ovules des mutations et d’éliminer les mutations nocives lors de la reproduction sexuée, ce qui signifie que les cellules du corps adulte se retrouvent avec beaucoup plus de mutations. Par exemple, une étude récente a révélé que les mutations s’accumulaient huit fois plus rapidement dans les cellules sanguines que dans les spermatozoïdes. Ainsi, si les cellules adultes clonées présentent davantage de mutations, les clones en auront également.
Mais Wakayama pense que le processus de transfert nucléaire lui-même est à l’origine de certaines mutations supplémentaires. « Il n'est pas surprenant que le noyau, c'est-à-dire l'ADN, soit endommagé par le choc physique », dit-il. « Je pense que si nous pouvions développer une méthode de transfert nucléaire plus douce, nous pourrions peut-être réduire le taux de mutation dans les embryons clonés. Cependant, je n'ai pas encore d'idées sur la manière d'y parvenir. »
Shoukhrat Mitalipov, de l'Oregon Health & Science University, est sceptique. « Toute augmentation observée des taux de mutation dans les clones est plus susceptible de refléter l'état génomique des cellules du donneur, plutôt qu'un effet uniforme du processus de transfert nucléaire lui-même », dit-il.
Alors que le clonage humain est interdit dans de nombreux pays, des chercheurs tels que Mitalipov explorent l'utilisation du transfert nucléaire pour générer des tissus ou des organes correspondants à des fins de traitements médicaux, ainsi que pour générer des spermatozoïdes et des ovules pour traiter l'infertilité. Les résultats de Wakayama montrent l'importance d'une sélection et d'un dépistage minutieux des cellules du donneur si cela est fait, explique Mitalipov. « Idéalement, les populations de cellules donneuses devraient être évaluées pour détecter les variantes délétères. Si nécessaire, des approches d'édition génétique pourraient être utilisées pour corriger les mutations nocives connues. »
Mais si le processus de clonage lui-même induit des mutations, cela ne suffira pas. Pour être clair, ces résultats ne signifient pas que les techniques de clonage sont trop risquées à utiliser – le taux de mutation par génération est encore relativement faible et les cellules peuvent être criblées après le clonage pour vérifier les mutations dangereuses – mais elles montrent qu’il existe encore plus de problèmes potentiels que nous le pensions. Une technologie déjà problématique le devient encore plus.
