Les scientifiques ont utilisé l'édition de gènes pour produire des synapses électriques artificielles chez la souris, où ils peuvent être ciblés pour rendre les animaux plus sociables ou réduire leur risque de symptômes de type TOC
Une micrographie légère d'une section d'un cerveau de souris entier, avec des cellules nerveuses
Les synapses électriques qui transportent des messages à travers le cerveau ont été artificiellement conçues chez les mammifères pour la première fois, modifiant leur comportement. Cela pourrait avoir un potentiel pour prévenir ou traiter une gamme de problèmes de santé mentale, notamment un trouble obsessionnel compulsif (TOC).
Les connexions, ou synapses, entre les cellules nerveuses, sont électriques ou chimiques. Les produits chimiques, qui sont plus courants chez les mammifères, impliquent des molécules appelées neurotransmetteurs, tandis que les synapses électriques reposent sur des protéines appelées connexines.
De nombreux problèmes de santé mentale semblent se produire lorsque quelque chose ne va pas avec le système de signalisation basé sur les neurotransmetteurs, explique Kafui Dzirasa à l'Université Duke à Durham, en Caroline du Nord. «Nous voulions savoir si nous pouvions concevoir un moyen de contourner les synapses chimiques entre les cellules en y mettant une synapse électrique.»
Premièrement, Dzirasa et ses collègues ont recherché des protéines d'autres organismes qui pourraient être utilisées pour construire une synapse électrique chez la souris. Des travaux similaires ont déjà été effectués dans le ver du nématode Caenorhabditis elegansmais cet animal n'a que 302 neurones, donc c'était relativement simple, tandis que les souris ont environ 71 millions de neurones.
«Nous avons trouvé (les connexins) en recherchant une quantité incroyable de littérature pour trouver des protéines avec exactement les propriétés avec lesquelles nous voudrions concevoir un système humain», explique Dzirasa.
Ils ont opté pour des connexins appelés 34,7 et 35, trouvés dans un poisson appelé le perchoir blanc (Morone Americana). Ces connexins seraient plus tard utilisés par les cellules nerveuses de chaque côté de la jonction au niveau de la synapse, comme les parties positives et négatives d'un circuit.
Après avoir identifié les bonnes protéines, le prochain problème a été de savoir où les placer. «Nous avons implanté de nombreuses électrodes sur la taille d'un cheveux dans de nombreuses zones cérébrales en même temps chez la souris, puis nous avons enregistré leur activité électrique», explique Dzirasa. «Cela donne une carte électrique de la façon dont les informations traversent le cerveau.»
L'équipe a ensuite exposé les souris à des situations qui induisent des comportements tels que l'anxiété ou l'agression pour voir comment ce flux a changé, en l'abandonnant quelles cellules cérébrales devraient recevoir la synapse d'ingénierie.
Une fois ceux-ci identifiés, les chercheurs ont injecté un virus inoffensif dans le cerveau de la souris pour fournir les informations génétiques nécessaires pour créer les Connexins. Cela a entraîné des synapses électriques qui ont changé la façon dont l'électricité s'est déplacée dans un microcircuit dans le cortex frontal. Les souris ont ensuite montré des signes d'être plus exploratifs et sociables, ce qui suggère que cette approche pourrait aider à traiter les conditions comme l'anxiété sociale.
«C'est une idée mignonne», explique David Spray au Albert Einstein College of Medicine de New York. « Il fournira probablement un outil utile pour répondre à la question de ce qui arriverait aux modèles d'activité et aux comportements si nous ajoutions des synapses électriques aux types de cellules spécifiés dans les circuits neuronaux. »
Les chercheurs ont également fait une nouvelle expérience enquêtant sur le potentiel de cette technique pour prévenir les problèmes de santé mentale. «Nous voulions savoir si nous pouvions utiliser cet outil pour promouvoir la résilience», explique Dzirasa.
Pour tenter cela, Dzirasa et ses collègues ont ciblé un circuit à longue portée entre le cortex frontal et une zone du cerveau appelé le thalamus. Ils ont identifié ce circuit comme important lorsque les souris sont stressées, ce qui est une sensation à laquelle ils peuvent répondre en congelant en place. L'introduction des synapses électriques d'ingénierie a amélioré la communication entre ces régions et a empêché les souris de congélation.
«Nous avons créé une approche pour modifier la connexion entre les cellules, permettant le recâblage ciblé du cerveau», explique Dzirasa. «Il a le potentiel de modifier de nombreux types différents de déficits de câblage génétiquement intronisés pour empêcher l'urgence des troubles psychiatriques.»
Katrin Amunts au Jülich Research Center en Allemagne dit que, bien que la recherche soit à un stade précoce, les scientifiques «démontrent dans le modèle de la souris qu'un changement ciblé au niveau subcellulaire peut avoir un effet au niveau comportemental, il y a donc une pertinence psychiatrique».
D'autres travaux de Dzirasa et un groupe différent de collègues ont introduit des connexins à des souris juvéniles génétiquement prédisposées à développer des symptômes de type TOC. «Normalement, au fil du temps, les souris commencent beaucoup à soigner, et le toilettage peut être si grave qu'ils obtiennent ces énormes lésions faciales qui reflètent les lésions que certaines personnes atteintes de TOC obtiennent lorsqu'ils se lavent compulsivement les mains», explique Dzirasa.
Les souris avec les synapses électriques ont soigné moins et environ les deux tiers d'entre eux n'ont jamais développé de lésions faciales, dit-il.
Malgré le travail effectué chez la souris, Dzirasa a sélectionné les Connexins 34.7 et 35 en partie au motif qu'ils devraient travailler de la même manière chez les personnes. Les atlas existants de profils d'expression génique chez l'homme pourraient également identifier les cellules à cibler.
«Ces modèles d'expression génique sont comme un indicateur GPS», dit-il, montrant quelles cellules font quoi. Les virus portant le matériel génomique nécessaire pourraient être injectés dans la circulation sanguine, puis passer par la barrière hémato-encéphalique, qui pourrait également être ouvert via l'échographie focalisée, pour cibler les cellules avec les bons profils, explique Dzirasa.
«Je suis personnellement très excité», explique Ithai Rabinowitch à l'Université hébraïque de Jérusalem en Israël, une partie de l'équipe qui a mis une synapse électrique dans C. elegans. «L'ingénierie ou la modification des connexions synaptiques fournit une approche entièrement biologique potentielle pour élucider la fonction du circuit neuronal et pour traiter potentiellement diverses maladies impliquant la connectivité neuronale», dit-il. «Surtout, une fois installés, ces nouvelles connexions entraînent le flux et fonctionnent complètement des informations de circuit neuronal, sans avoir besoin d'activation ou de régulation externe.»
Mais l'édition du cerveau chez les gens est loin et soulève des questions éthiques, explique Dzirasa. «Je veux juste m'assurer qu'il y a quelque chose disponible pour les gens s'ils en ont besoin.»
Rabinowitch se demande également si le cerveau répondait aux changements en effectuant de nouveaux liens neuronaux qui peuvent annuler les effets des synapses d'ingénierie ou créer d'autres voies potentiellement négatives. L'intervention pourrait également avoir des effets secondaires inconnus, dit-il.
