Les hommes plus âgés sont plus susceptibles de transmettre des mutations pathogènes à leurs enfants en raison de la croissance plus rapide des cellules mutantes dans les testicules avec l'âge.
Les données suggèrent de plus en plus que l’âge des deux parents, et pas seulement celui de la mère, influence la santé des enfants.
Le risque que des pères plus âgés transmettent des mutations pathogènes à leurs enfants est plus élevé que nous le pensions. Le séquençage du génome a révélé que chez les hommes au début de la trentaine, environ 1 spermatozoïde sur 50 présente une mutation pathogène – ce chiffre s’élève à près de 1 sur 20 à l’âge de 70 ans.
« L'étude montre clairement que les pères plus âgés courent un risque plus élevé de transmettre davantage de mutations pathogènes », explique Raheleh Rahbari du Wellcome Sanger Institute au Royaume-Uni.
Les futurs parents voudront peut-être en tenir compte, explique Matthew Neville, membre de l'équipe, également à l'Institut Sanger. « C'est aux familles d'en tenir compte lorsqu'elles prennent leurs propres décisions. » Par exemple, les hommes plus jeunes pourraient envisager de congeler leur sperme s’ils pensent qu’il est peu probable qu’ils aient des enfants avant d’être beaucoup plus âgés, tandis que les hommes plus âgés qui envisagent de fonder une famille pourraient envisager les différentes techniques de dépistage disponibles.
Des études récentes ont montré que chacun de nous présente environ 70 nouvelles mutations qu'aucun des parents ne possède dans la plupart des cellules de son corps, 80 % de ces mutations apparaissant dans les testicules du père (sans compter les anomalies chromosomiques à grande échelle, plus fréquentes dans les ovules de la mère). On pensait que le nombre de mutations dans le sperme augmentait régulièrement à mesure que les hommes vieillissaient, en raison de mutations aléatoires. Mais quelques maladies génétiques, notamment l’achondroplasie, ou nanisme, sont beaucoup plus courantes que ce que l’on pourrait attendre de mutations aléatoires.
En 2003, Anne Goriely, de l'Université d'Oxford, a réalisé que cela était probablement dû au fait que certaines cellules souches qui donnent naissance aux spermatozoïdes devenaient égoïstes. Cela signifie que certaines mutations peuvent faire proliférer ces cellules souches plus que la normale, de sorte que la proportion de spermatozoïdes porteurs de ces mutations augmente de façon exponentielle à mesure que les hommes vieillissent, plutôt qu'à un rythme constant. Goriely a ensuite montré que des mutations dans plusieurs gènes différents peuvent rendre les cellules souches des spermatozoïdes égoïstes, mais elle soupçonne qu'il y en a davantage.
Aujourd'hui, Rahbari, Neville et leurs collègues ont séquencé plus de 100 000 spermatozoïdes provenant de 81 hommes d'âges divers, ainsi que leurs cellules sanguines. Avec les méthodes de séquençage standard, le taux d’erreur est trop élevé pour identifier de manière fiable les mutations dans des molécules d’ADN simples, mais l’équipe a utilisé une nouvelle technique qui implique le séquençage des deux brins de la double hélice : si une mutation est trouvée sur les deux brins, il est très peu probable qu’il s’agisse d’une erreur.
Cette approche leur a permis d’identifier un large éventail de mutations dans plus de 40 gènes qui rendent les cellules souches des spermatozoïdes égoïstes. « L'ampleur de l'effet sur le génome était beaucoup plus élevée que ce que nous pensions », explique Neville.
Bien que ces mutations égoïstes ne représentent qu’une infime proportion de toutes les mutations, elles ont un effet démesuré. C’est parce que la plupart de nos génomes sont indésirables, ce qui signifie que la plupart des mutations aléatoires n’ont aucun effet.
En revanche, les mutations égoïstes affectent des gènes clés et peuvent donc avoir des effets majeurs. «Il s'agit pour la plupart de troubles neurodéveloppementaux assez graves», explique Neville. Avec au moins deux des 40 gènes, ces conditions incluent l'autisme, tandis que certaines mutations augmentent considérablement le risque de cancer.
C'est une étude très intéressante, estime Ruben Arslan de l'Université de Witten en Allemagne, qui met en avant le constat selon lequel ces mutations égoïstes augmentent de manière non linéaire. Une façon de voir les choses, dit-il, est qu’un an d’âge paternel supplémentaire lorsque vous êtes jeune est moins préjudiciable qu’un an lorsque vous êtes vieux.
Goriely dit que c'est une bonne étude qui a nécessité beaucoup d'efforts. « Nous savons depuis longtemps qu’être un parent plus âgé n’est pas une bonne idée », dit-elle. « Auparavant, l'accent était vraiment associé à la mère. Aujourd'hui, nous comprenons que les deux parents contribuent à la santé de leurs enfants. »
Dans les échantillons de sang des hommes, le fardeau global des mutations était beaucoup plus élevé chez les hommes qui fumaient, buvaient beaucoup ou étaient obèses. Mais les mutations s’accumulent huit fois plus lentement dans les spermatozoïdes, et il n’y a aucun lien avec le tabagisme, la consommation d’alcool ou l’obésité. Cela suggère que le corps dispose d’un moyen de protéger les testicules contre de tels facteurs environnementaux.
Dans une étude distincte menée par une équipe comprenant Rahbari et Neville, la nouvelle technique de séquençage a été appliquée aux cellules cutanées de la bouche, révélant un schéma similaire de mutations stimulant la croissance augmentant la proportion de certaines lignées de cellules souches.
« Il semble que ces modèles de sélection ne soient pas exclusifs aux spermatozoïdes », explique Rahbari. Bien que les mutations stimulant la croissance constituent une étape vers le développement des cellules cancéreuses, elles peuvent causer des problèmes même si les cellules ne deviennent pas cancéreuses et pourraient même contribuer au processus de vieillissement, dit-elle.
