Dans un essai à un stade précoce, une seule dose d'un traitement CRISPR a abaissé le taux de cholestérol, peut-être en permanence
Une section transversale de micrographie légère montrant la plaque contenant du cholestérol dans une artère cardiaque
Les perspectives d'un traitement unique qui réduit le risque de maladie cardiaque pour le reste de la vie d'une personne est devenu plus lumineux. Dans un essai initial, une dose unique d'une thérapie d'édition de gènes CRISPR a abaissé le taux de cholestérol sans effets secondaires graves.
L'essai «Heart-2» – organisé par la société biotechnologique Verve Therapeutics à Boston – a impliqué 14 personnes qui avaient un état héréditaire conduisant à un cholestérol très élevé ou avaient développé une maladie cardiaque à un jeune âge. Bien qu'il s'agisse d'un essai à un stade précoce qui est principalement conçu pour tester la sécurité, les résultats indiquent un effet dépendant de la dose claire.
Le traitement, appelé Verve-102, implique une forme d'édition de gène CRISPR appelé édition de base. Il est conçu pour modifier une seule lettre d'ADN dans les génomes des cellules dans le foie, éteignant la production d'une protéine appelée PCSK9.
Selon l'entreprise, chez les quatre personnes, la dose la plus faible, les niveaux de cholestérol de lipoprotéines à basse densité nocif (LDL-C) ont chuté en moyenne de 21%. Pour les six, il a donné une dose moyenne, les niveaux de LDL-C ont chuté de 41%, et pour les quatre étant donné la dose la plus élevée, ils ont chuté de 53%.
« Ces données initiales du cœur-2 sont prometteuses en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité et suggèrent le potentiel d'une nouvelle ère de traitement des maladies cardiovasculaires, où une dose unique pourrait conduire à un contrôle à vie de LDL-C », a déclaré Eugene Braunwald à la Harvard Medical School, un conseiller de Verve, dans un communiqué.
En 2005, il a été découvert que les personnes qui ne produisent pas PCSK9 en raison de mutations naturelles ont un taux de cholestérol beaucoup plus faible sans effets néfastes, conduisant au développement de médicaments appelés inhibiteurs de PCSK9. Bien que ceux-ci soient très efficaces, ils sont constitués de grandes protéines appelées anticorps, ce qui signifie qu'elles sont coûteuses et doivent être injectées.
Pour cette raison, les statines restent les principaux médicaments utilisés pour réduire le taux de cholestérol, mais ils peuvent avoir des effets secondaires, tels que les nausées et les douleurs musculaires. Selon Braunwald, la moitié des personnes ont prescrit des drogues hypocholestérolémiantes cessent de les prendre après environ un an.
VERVE-102 est constitué de codants d'ARNm pour les machines d'édition de base encapsulées dans des nanoparticules lipidiques, similaires aux vaccins d'ARNm. Ces nanoparticules lipidiques ont été modifiées pour éviter les effets secondaires observés avec une version antérieure du traitement, appelé Verve-101. «Certains participants à l'essai original ont connu des tests sanguins suggérant des problèmes hépatiques, mais cela ne semble pas avoir eu lieu avec la nouvelle formulation», explique le rédacteur scientifique Andrew Steele, qui étudie le vieillissement.
La réduction de moitié du LDL-C signifie que ce dosage de VERVE-102 fonctionne sur les traitements d'inhibiteurs de PCSK9, dit-il. «Pour un petit essai, c'est un très bon résultat. Parce que l'effet est si grand et que le mécanisme est si clair, je pense que nous pouvons être raisonnablement confiants que ce traitement fonctionnera.»
En théorie, il existe un faible risque de changements indésirables à l'ADN des cellules, ce qui, dans le pire des cas, pourrait conduire au cancer. «Pour les patients aux prises avec un taux de cholestérol héréditaire et un risque significativement accru de maladie cardiaque, d'accident vasculaire cérébral, etc., cela pourrait bien être un risque à fonctionner», explique Steele. «Ce sera probablement plusieurs années avant que nous puissions être absolument sûrs que ces nouveaux traitements sont sûrs.»
D'autres équipes essaient de développer des traitements qui désactivent le gène PCSK9 sans modifier sa séquence d'ADN, ce qui éviterait le risque de changements d'ADN indésirables, mais ces traitements sont également encore à un stade précoce.
